血液肿瘤 阿斯利康的下一个战略高地(4)

2020-06-01  未知 admin

Lumoxiti由抗CD22抗体的结合域与蛋白毒素融合而成。抗体结合域部分可以靶向结合HCL细胞表面较高表达的CD22，之后被细胞内化、加工，进而在细胞内释放融合的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。在III期试验中，Lumoxiti作为单药疗法使既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL成人患者的ORR达到了75%，CR为41%。

Lumoxiti是治疗HCL的一种first-in-class创新药物，是过去20多年来获批治疗HCL的首个新药，标志着HCL临床治疗一个重大里程碑。不过由于HCL患者群体较小，我们还没看到Lumoxiti的市场销售放量，也由此对Lumoxiti后续开发的急性淋巴细胞白血病（ALL）的适应症抱有较大期待。

在本届ASH年会上，除了Calquence，我们也看到了阿斯利康在血液肿瘤领域的多款在研产品报告临床数据和布局。列举如下：

1. Aurora B抑制剂AZD2811

AZD2811是阿斯利康对50种化合物进行的药物筛选中确定的一种极光激酶B抑制剂，可独立于TP53基因型有效杀死AML细胞。在本届大会上也是带来了AZD2811临床前和临床数据。临床前研究显示，AZD2811和venetoclax（ven）在6种不依赖TP53基因型的AML细胞系中显示出强大的协同作用，并且联用对TP53 KO细胞和野生型对照细胞均显示出高效的活性。

更加有趣的是，与抗白血病对照药不同，连续暴露于AZD2811在第10天导致细胞生存能力的灾难性崩溃。体内研究也显示AZD2811和Ven的联合治疗显著延长了动物的存活率。在临床研究中，也已经初步证明了AZD2811耐受性和安全性，这些均为AZD2811和Ven联合治疗目前缺乏有效治疗选择的TP53突变AML患者提供了数据支撑和临床依据。

除了AML，AZD2811对于新诊断或R/R-AML或骨髓增生异常综合症患者也将是一种新的治疗选择，初步的临床研究显示，当AZD2811NP单药治疗的剂量达到600mg（d1和d4，28天为1周期）或AZD2811NP 400mg（d1和d4）时患者耐受性良好，AZD2811NP单药和联合治疗的剂量爬坡试验正在进行中，初步疗效数据的最新结果即将公布。

2. Mcl-1抑制剂AZD5991

AZD5991是阿斯利康开发的一种Mcl-1抑制剂 ，目前处于临床1期研究。ASH上披露的临床前数据揭示了AZD5991与venetoclax联用的理论基础。研究显示，Mcl-1除调节细胞凋亡外，还降低了OCI-AML3细胞表面的CXCR4和CD44水平，降低和调节白血病细胞与基质的相互作用和代谢活性，表明抑制Mcl-1的抗白血病活性，并不仅通过诱导细胞凋亡，而且通过调节其活性来增强VEN活性。

3. KRAS反义寡核苷酸AZD4785

AZD4785是一种新颖有效且选择性高靶向KRAS的治疗性反义寡核苷酸，原发性MM患者来源的骨髓基质细胞（BMSC）中体外评估新型高选择性KRAS靶向药物AZD4785的抗MM活性。显示AZD4785导致KRAS突变、野生型细胞系和MM患者来源的CD138+细胞中KRAS mRNA和蛋白表达的特定剂量依赖性抑制。AZD4785处理的KRAS突变MM细胞表现出S期下调，G0/G1期增加和凋亡率增加，与硼替佐米联用更是达到了协同作用。表明，无论是单独使用还是与蛋白酶体抑制剂联合，AZD4785将代表一种针对MM中突变KRAS的新型治疗方法。