Nature最新综述 | 抗癌突破口——CD47抗体类免疫疗法(4)

2019-11-22  未知 admin

图4 吞噬作用与先天免疫感应通路激活（图片来源：Nature Reviews Cancer ）

TLR通路

先天免疫系统的细胞依赖于生殖细胞编码的模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)和其它细胞表面受体快速检测微生物蛋白或肿瘤细胞上的膜分子。作为最具特征的模式识别受体(PRRs)，Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）能够检测释放到肿瘤微环境中的肿瘤相关损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)或吞噬体内癌细胞释放的肿瘤相关DAMPs，从而导致下游炎症通路激活（图4）。早在2008年发表的一篇综述[9]就已总结道，TLR激活对关键的免疫过程至关重要，这些免疫过程包括抗原的处理和交叉递呈、共刺激分子(包括CD80和CD86)的上调以及T细胞的招募和激活。尽管TLR激活在决定吞噬作用检查点阻断抗肿瘤反应中的作用还不清楚，但研究者们认为，对这些通路更深入的理解应该能够开发桥接先天抗肿瘤反应和适应性抗肿瘤反应的有效疗法，从而达到更强的抗癌作用。

四、靶向吞噬作用检查点

CD47-SIRPα轴是在癌症领域被研究的最透彻的吞噬作用检查点，靶向CD47-SIRPα轴的疗法现在在临床中被调查用于治疗多种人类癌症（表1）。研究证实，阻断CD47-SIRPα相互作用可导致针对癌细胞的吞噬作用，这种阻断可由多种方式实现，包括1）使用靶向CD47与SIRPα结合位点以阻断它们相互作用的CD47或SIRPα抗体[10,11,12]；2）使用由CD47或SIRPα胞外区域组成的重组蛋白（作用是与内源性蛋白形成竞争，影响CD47与SIRPα的正常结合）[13-15]；3）使用靶向调节CD47转录和/或转运通路的药物，以抑制CD47在癌细胞表面表达[16]。

表1 调查吞噬作用检查点阻断的临床试验

数据来源：Nature Reviews Cancer

目前，吞噬作用检查点阻断，尤其是阻断CD47-SIRPα轴的疗法已被证明在血液学恶性肿瘤和实体恶性肿瘤中均是一种有前途的疗法，具有可接受的安全性和毒性特征。接下来，需要更大型的临床研究以及更长的随访时间来验证目前的发现。是否靶向其它吞噬作用检查点能够产生类似的治疗益处还有待观察。

五、联合疗法

将吞噬作用检查点阻断与调节吞噬作用或先天免疫细胞（如APC）功能的治疗方法（如抗体、细胞因子疗法、细胞毒性化疗或放疗）合理联合有望提高抗肿瘤反应（图5）。此外，将吞噬作用检查点阻断与调节适应性免疫系统的疗法（如T细胞免疫检查点抑制剂）相联合也正在被很多团队探索。

图5 吞噬作用检查点阻断联合疗法（图片来源：Nature Reviews Cancer ）

治疗性抗体

早在2010年发表在Cell上的一项研究[17]就已证实，在B细胞非霍奇金淋巴瘤临床前模型中，CD47抗体与CD20抗体rituximab联合可抑制肿瘤移植和生长，60%的小鼠实现了癌症消除，并获得了长期生存。之后有研究[192]证实，与rituximab或CD47抗体单独用药相比，一种共靶向CD47和CD20的双特异性抗体可改善对抗淋巴瘤细胞的抗肿瘤效应以及吞噬作用诱导。