Nature最新综述 | 抗癌突破口——CD47抗体类免疫疗法

2019-11-22  未知 admin

自2011年美国FDA批准CTLA-4抗体ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂(ICIs)显著改善了多种转移性和难治性癌症患者的预后。不过，目前仅有一小部分晚期癌症患者可在接受免疫检查点抑制剂治疗后获得长久的生存益处，大部分患者并不响应这类抗癌药物，且许多最初响应免疫检查点抑制剂的患者在随访中病情会再次进展。

从机制上来说，包括CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂作用于适应性免疫系统，通过阻断T细胞抑制通路来促进效应T细胞激活，进而增强抗肿瘤免疫反应。因免疫检查点抑制剂单药治疗响应率有限，近几年，科学家们一直在寻找扩大免疫疗法受益人群的方法。除了开发众所周知的基于免疫检查点抑制剂的联合治疗，如将不同免疫检查点抑制剂进行联合，或将免疫检查点抑制剂与T细胞共刺激分子或其它免疫刺激性受体激动剂进行联合（如pembrolizumab联合4-IBB激动剂PF-05082566、nivolumab联合IL-15超激动剂ALT-803），一些团队也在研究靶向免疫系统另一重要分支——先天免疫系统的药物。

先天免疫系统是抵御感染和恶性细胞转化的第一道非特异性防线。单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及自然杀伤(NK)细胞均属于先天免疫系统细胞，其中，前三种细胞起抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs）的作用。而APCs通过吞噬作用（phagocytosis）吞没肿瘤细胞的能力是连接先天免疫和适应性免疫不可或缺的桥梁。

图1 肿瘤细胞吞噬作用调节（图片来源：Nature Reviews Cancer ）

吞噬作用是一个多步骤的细胞过程，包括靶细胞识别、细胞吞噬和溶酶体消化，受靶细胞和吞噬细胞（这类细胞在肿瘤细胞免疫监测中起着重要作用）之间的受体-配体（即检查点）相互作用的调节(图1)。对于健康的正常组织和细胞来说，它们天生具有表达抗吞噬分子的能力，从而避免被吞噬细胞清除。然而，令人头疼的癌细胞也学会了相似的机制，并且相比正常细胞更依赖于这种机制。不过，基于对癌细胞躲避免疫攻击的这种途径的认知，科学家们认为，靶向调节吞噬作用的检查点（简称吞噬作用检查点，如CD47-SIRPα）可能提供了一条开发癌症免疫疗法的新途径。

图片来源：Nature Reviews Cancer

8月28日，最新发表在Nature Reviews Cancer 上的一篇综述中[1]，来自美国希望之城综合癌症中心等机构的6位科学家详细介绍了过去20年在识别吞噬作用检查点方面取得的进展（图2），以及支持在癌症治疗中使用吞噬作用检查点阻断的临床前和早期临床证据。同时，文章讨论了阻断吞噬作用检查点后调控先天和适应性抗肿瘤免疫反应的机制，并强调如何桥接免疫系统的这两个分支来是产生最佳抗肿瘤免疫力的关键。

图2 癌症领域吞噬作用检查点阻断发展历史（图片来源：Nature Reviews Cancer ）