Nature最新综述 | 抗癌突破口——CD47抗体类免疫疗法(2)

2019-11-22  未知 admin

一、吞噬作用检查点

CD47-SIRPα轴是首个被发现的肿瘤吞噬作用检查点，其它参与调节肿瘤细胞吞噬作用清除逃逸的检查点还包括PD-1-PD-L1轴、MHC-I-LILRB1轴（图1、图2）。

CD47-SIRPα轴

SIRPα全称为signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一个成员，于20世纪90年代末被鉴定出，表达在髓细胞上，包括所有类型的巨噬细胞。CD47与SIRPα的相互作用在1999年首次被发现[2]，之后大量研究证实，CD47在正常细胞表面广泛表达，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。而癌细胞也学会了这一机制：在表面过量表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而逃避巨噬细胞介导的吞噬攻击。

PD-1-PD-L1轴

PD-1也称为CD279，于1992年首次被发现，属于B7-CD28超家族，在多种被激活的免疫细胞中被诱导表达，是T细胞耗竭（功能障碍）的标志物。目前，PD-1有两种已知配体，即PD-L1(也称为CD274和B7-H1)和PD-L2(也称为CD273和B7-DC)，都属于B7家族。尽管传统上认为PD-1-PD-L1轴是T细胞（适应性）免疫检查点，但2017年的一项研究显示，PD-1-PD-L1轴在调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)吞噬能力方面发挥了新的作用，也属于先天免疫检查点。该研究发现，来自早期人类和小鼠肿瘤中的TAMs与来自正常组织（如脾脏和外周血）的单核细胞或巨噬细胞相似，表达最低水平的PD-1，但随着肿瘤的生长，PD-1在TAMs中的表达呈指数级增加[3]。从表型上看，大多数PD-1+ TAMs为M2样巨噬细胞，这类巨噬细胞是晚期小鼠和人类结肠癌的主要巨噬细胞群[4]，其对肿瘤细胞的吞噬能力弱于PD-1-TAMs。研究还证实，使用PD-1抗体或PD-L1阻断剂扰乱PD-1-PD-L1轴可导致缺乏T细胞、B细胞和NK细胞但仍保留功能巨噬细胞的小鼠产生抗肿瘤反应。此外，敲除肿瘤细胞表达的PD-L1可显著增加PD-1+ TAMs对肿瘤细胞的吞噬作用。这些发现有力地支持了“癌细胞上的PD-L1表达可使其逃避巨噬细胞介导的吞噬作用”以及“阻断PD-1-PD-L1轴可能会同时诱导吞噬细胞和T细胞介导的抗肿瘤免疫”这两个观点。

MHC-I-LILRB1轴

2018年，有报道证实[5]，癌细胞上MHC-I的表达与它们抵抗吞噬作用有关，背后的机制是MHC-I与巨噬细胞上的LILRB1发挥了作用。

LILRB1全称为leukocyte immunoglobulin-like receptor 1，属于LILBR家族，可在广泛的组织中表达（如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、某些NK细胞、T细胞亚群、B细胞等），在TAMs上的表达也尤为丰富。上述研究还证实[5]，通过基因操作破坏MHC-I-LILRB1相互作用可增加癌细胞在体内和体外对吞噬清除的易感性。

二、吞噬作用激活途径

在许多癌症中，恶性肿瘤细胞比正常细胞表达的抗吞噬（anti-phagocytosis）信号水平更高，这可能是为了抗衡促吞噬（pro-phagocytosis）信号（如calreticulin、SLAMF7以及肿瘤相关新抗原）表达的增加（图1）。

Calreticulin

Calreticulin即钙网蛋白，被证明可通过多种机制诱导吞噬作用以及下游免疫反应，可由靶细胞或巨噬细胞产生来发挥这些功能。已有大量证据显示，钙网蛋白是肿瘤中主要的促吞噬信号，这些研究强调了其对通过调节先天免疫系统清除癌细胞的重要性。