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继“依普利酮”后时隔16年 一款重磅高选择性MR新药获批(2)
2019-11-15 未知 admin
盐皮质激素受体（MR）作为核受体家族的一员，通过激素信号的传递和激活醛固酮靶基因的表达，调控多种生理病理反应。近年来，研究证实盐皮质激素受体不仅可以调控水盐平衡，而且对心血管功能、行为认知、细胞凋亡以及脂肪代谢等具有重要作用。
盐皮质激素受体（MR）的过度激活与高血压有关，盐皮质激素受体拮抗剂仍是高血压的主要治疗药物。目前可用的甾体类盐皮质激素受体拮抗剂包括螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）。近年来在非甾体类、第三代盐皮质激素受体拮抗剂和醛固酮合成酶抑制剂的开发方面取得了进展。Esaxerenone（CS-3150）是一种非甾体，选择性MR拮抗剂 ，通过选择性阻断这些受体的激活发挥抗高血压作用。
高血压简介
高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，如易引起中风和冠心病，也会增加慢性肾脏病和终末期肾病的风险。原发性高血压是最常见的高血压类型，约影响90%的高血压患者，与遗传和生活习惯等多种因素相关，而继发性高血压与已确定的潜在疾病因素有关，用抗高血压药物治疗通常以收缩压和舒张压低于140/90 mmHg为目标。面对这样一种影响大量人口的常见疾病，开发出全新的高血压药物是诸多研发人员的心愿。
图5. 全球高血压升高人数及相关疾病负担增加[3]。注：DALY，伤残调整生命年
目前，用于高血压治疗的药物包括血管扩张剂、噻嗪类利尿药、β-受体阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂，肾素抑制剂、固定剂量组合制剂和盐皮质激素受体阻滞剂。
MR靶点药物研发管线
图6. 按研发阶段统计MR靶点药物数量（数据来源：药渡数据库整理）
表1. 全球上市及临床在研的MR靶点药物
（数据来源：药渡数据库）
盐皮质激素（MR）在调节血压方面发挥着重要作用，目前已上市的螺内酯和依普利酮是该作用机理针对高血压的市场主导药物，研发公司均为辉瑞。这一类老的药物具有明显的副作用且选择性差和效力低。螺内酯和依普利酮不推荐用于糖尿病肾病患者，因为存在高血钾（高钾血症）的风险，这是该类药物的一种限制，因为糖尿病和高血压通常是相辅相成的。
1月8日获批上市的Esaxerenone（CS-3150）被定位为老药的更好替代药物，并且在最新的试验中，与将依普利酮相比，同样的血压降低活性，存在更小的安全问题，也不会受到糖尿病肾病的限制。实际上Daiichi Sankyo刚刚已经开始在糖尿病肾病中启动了esaxerenone的3期试验[1, 4]。Esaxerenone作为高度选择性的MR受体拮抗剂，与其他类固醇激素受体相比，该受体的选择性超过1,000倍，相对于现有的抗盐皮质激素螺内酯和依普利酮，Esaxerenone的MR亲和力提高了4倍和76倍。
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