吲哚在药物中的应用(2)

2019-10-30  未知 admin

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目前，作为GHSR激动剂的在研药物约有15个，而上市药仅2个。其中，唯一一个口服药物即为2017年获美国FDA批准上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate，用于治疗成人生长激素缺乏症。

3. 胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)

根据世界卫生组织公布的数据，2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。其中，2型糖尿病的患者的人数占绝大多数。然而，目前用于治疗2型糖尿病的常规药物如胰岛素、双胍类、黄酰脲类等长期控糖水平不够理想，且容易导致低血糖、浮肿和体质量增加等不良反应。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞分泌的促胰岛素，具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛素β细胞再生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收[6]。目前已被批准上市的GLP-1受体激动剂有10个，均可用于2型糖尿病的治疗。其中2019年上市的由江苏豪森研发的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的单方GLP-1受体激动剂，其中，吲哚结构作为L-色氨酸的侧链出现在该药物中。作为一种长效GLP-1受体激动剂，PEG-Loxenatide对于单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制效果显著，2012年5月启动的一项临床II期试验证明[7]，每周一次的PEG-Loxenatide 200微克治疗耐受性良好。

4. 黑色素受体-4(MC4R)

2019年6月，美国FDA批准由AMAGPharmaceuticals研发的Bremelanotide上市。该药是一种黑色素受体-4（MC4R）激动剂，用于治疗绝经前女性后天性、广义性性欲障碍。Bremelanotide在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲和含安慰剂对照的三期临床试验研究项目中的表现，总计包括1247名绝经前患者。试验结果表明，两项试验都达到了试验的共同主要终点，接受治疗的妇女性欲指数的评分显著提高的比例为25%，显著优于安慰剂组（17%），同时该药还降低了HSDD带来的焦虑[8]。

5. 跨膜糖蛋白(Gp41)

HIV-1跨膜蛋白gp41是由345个氨基酸组成的多肽。作为HIV-1包膜与靶细胞膜的融合过程中的关键蛋白，gp41由于与人类蛋白无同源性，是理想的HIV-1融合抑制剂靶点[9]。目前，最新上市的gp41抑制剂是2018年获中国CFDA批准的Albuvirtide(艾博韦泰)，由前衍生物药业（南京）研发。该药是一种长效的人类免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制剂，用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者。

一项临床III期试验显示，在与lopinavir或ritonavir联用的为期48周的疗程中，以艾博韦泰代替拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦以及齐多夫定等药物的简化治疗组的疗效不输对照组（病毒DNA负载量<50 copies/mL的患者比例为80.4% vs 66%）[10]。