吲哚在药物中的应用

2019-10-30  未知 admin

“Indole(吲哚)”一词是由另外两个单词“Indigo(靛蓝)”和“Oleum(油)”各自的前三个字母拼凑而成，这是由于吲哚最初提取于靛蓝油染料的缘故。后来，人们发现吲哚在自然界中分布广泛，在于文卡生物碱、真菌代谢产物和海洋天然产物中也能找到它^[1]。作为一种化学药的结构骨架，吲哚以其较高的生物活性，使其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地^[2]。

近日，由亚利桑那大学Njarearson小组统计的2018年全球药物销售额200强榜单发布，排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奥希替尼)为代表的众多吲哚类经典药物上榜。

吲哚是一种芳香杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成，根据并合方式，可分为吲哚和异吲哚两种结构，本文只介绍吲哚类药物。

以吲哚为结构骨架在药渡数据库中进行子结构搜索，得到533条药物记录，其中上市药物112个。我们对这些吲哚药物的靶点数据进行了分析，发现一些经典的靶点如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等虽然占比较高，但涉及的药物大多年代较远。而最近5年上市的吲哚新药，其靶点较为新颖。由于经典的靶点我们在之前几期文章中已有介绍，因此本文希望更多地展示一些不太常见的靶点。

1. 促性腺激素释放激素受体(GnRHR)

吲哚结构最为重要的治疗领域是抗肿瘤领域，吲哚类抗肿瘤药物约占全部吲哚药物的23.4%。而在26个吲哚类抗肿瘤药物中，以促性腺激素释放激素受体(GnRHR)为靶点的药物有7个，占比最高，达26.9%。作为下丘脑分泌的十肽激素，促性腺激素释放激素(GnRH)是神经、免疫、内分泌三大调节系统互相联系的重要信号分子，对生殖调控的意义重大。虽然GnRH在哺乳动物体内含量极低，然而这种激素起到的作用却不可低估。下丘脑中的GnRH可调控促性腺激素(Gn)的释放；胎盘中的GnRH可调控人绒毛膜促性腺激素(hCG)的分泌；而在肿瘤中，GnRH可抑制癌细胞的增殖^[3]。

因此，人们研发了GnRHR激动剂作为抗肿瘤药物，主要用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等。在吲哚类GnRHR激动剂中，较为经典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林)，二者自上市至今已逾30年，却仍能跻身今年的药物销量Top200榜单上，分别以8.92亿美元和7.52亿美元的年销售额列第152位和180位。

2. 促生长激素释放激素受体(GHSR)

人的个体生长、发育等代谢过程离不开一个重要的内分泌因子，那就是生长激素（GH）。GH的分泌受到生长激素释放激素（GHRH）和生长激素抑制因子（SRIF）等两种下丘脑激素的调节。除此之外，从20世纪70年代开始，人们陆续发现了许多人工合成的小分子肽和非肽物质也可影响到GH的分泌，这些物质被统称为促生长激素释放激素（GHS）[4]。1996年，Howard等人成功分离出人的GHS-R cDNA，该实验结果证实了GHS在体内以不同于GHRH的信号传导机制来促进GH 的分泌