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一文初识：原料药开发“工艺验证”的那些事(2)
2019-05-09 未知 admin
（图片源于ICH文件）
3.工艺验证~具体方法
无论是新版GMP，还是指南，工艺验证通常分3个阶段展开讨论，即工艺设计阶段、工艺确认阶段、持续的工艺审核阶段。
阶段1~工艺设计
该阶段，基于在工艺摸索及工艺放大活动中所积累的数据信息，商业化生产工艺被确定下来。该阶段主要是在实验室或者车间小规模进行，所以可以不遵循GMP的要求。这个阶段的重点，即预测、发现、检测及控制“不易控制的或者容易失控的参数”~抓住“变异”。而抓住变异，无外乎理解工艺本身所具有的的特点和对商业生产时所处环境、设施、设备、公用工程等对工艺的综合考虑。
☆主要任务：找出变异，评估变异对产品质量的影响程度，然后再制定规程监控变异。
阶段2~工艺确认
该阶段，评估所设计的工艺以确定其在商业化生产条件下是否具有重现性。这个阶段已经脱离了实验室或者中试阶段了，其批量、生产环境、设备、公用设施等应均为大生产条件，故而必须满足GMP要求。通常我们要先确认厂房设施、工艺用设备、公用工程是否能够达到工艺要求，这是工艺验证的前提条件。厂房设施、工艺用设备、公用工程确认结束就可以开展工艺验证了。大多数情况下工艺验证离不开高密度的取样、额外的测试、高频率的检查或者持续监控。
☆主要任务：在厂房设施、工艺用设备、公用工程确认成功的基础上开展工艺验证，工艺验证中根据批量、工艺复杂程度、对工艺理解程度、相似产品的经验进行取样测试，并对测试结果进行对比分析。
阶段3~持续的工艺审核
该阶段，收集和评估所有生产中的信息与数据以评估工艺一直处在验证状态。这个阶段的产品已经开始上市销售，所以必须是满足GMP要求的。这个阶段数据汇总非常重要，如原辅料的质量情况、中间体质量情况、成品质量情况、每个生产步骤工艺、设备参数的变异情况、生产中的偏差、用户投诉、OOS等，从而分析出工艺的总体趋势。
☆主要任务：不断收集各种工艺数据，持续改进!
（附图：图片源于CNKI）
4.工艺验证~认识不足
即使完成以上操作，工艺验证在实际执行中，可以说各方面都存在问题。整体来说，仅有少数人员认为企业了解并深入执行了工艺验证概念，大部分人员仍认为企业并未了解工艺验证的意义。这也从另一方面说明，我国大部分制药企业仍停留在老的工艺验证阶段，并未从根本上理解工艺验证的含义。而企业方面，在综合考虑成本、人员、时间、设备、场地等各方面问题时，即使对工艺验证非常重视，但通常还是会按照最低要求去做。
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