政策加码CDMO产业 ADC药物商业化生产添新途径

2020-02-27  未知 admin

文 | 玉见

10月16日，药明生物对外宣布其抗体偶联药物（ADC）原液和制剂厂（DP3）正式投入GMP商业化生产，同时与浙江医药控股子公司新码生物达成商业化生产战略合作，以支持后者ADC药物ARX788的III期临床研究及大规模商业化生产。

医药魔方从合作双方了解到，这是继《药品管理法》修订以来，朝着MAH（药品上市许可持有人制度）方向的首个ADC药物的合作案例。新码生物作为ARX788的委托方，对该药物的非临床研究、临床试验、及将来上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任；药明生物则是ARX788III期临床样品及后续上市商业化生产偶联原液和制剂成品的生产方。

ADC药物开发、生产曾经困难重重

ADC药物由特异性靶向肿瘤细胞的单克隆抗体（mAb）与细胞毒素通过连接子（linker）偶联得到。理论上讲，该类药物结合了单抗的的特异性和经典化疗药物的细胞毒性，能够提高杀死肿瘤细胞的活性和降低非特异性毒性。

ADC的结构和所需特性（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery[1]）

由于常被行业形象比喻为在“抗体上加弹头”，ADC药物也被行业称作“生物导弹”。然而，ADC药物的组装却不是简单地将抗体与毒素连接起来，尤其是在偶联这个阶段十分困难。ADC的毒性一直是比较大的挑战，主要来自两方面，一是循环过程中细胞毒素过早释放（脱落）所造成的全身毒性，二是ADC本身可能的免疫原性、免疫毒性及靶向毒性。

目前已上市或在研的ADC药物，偶联的小分子毒素量在特定偶联位置是不确定的，而且小分子毒素容易提前脱落，这就导致了ADC药物难以实现想象中的高疗效和低毒性。新码生物董事长兼总经理梁学军在接受记者采访时表示，ARX788分子采用了定点、定量和毒素不脱落的设计有可能在临床上带来高效低毒等益处。

ADC生产涉及到高毒小分子的使用，其相关技术以及安全、环保方面的挑战需要丰富的生产经验和大量的设备投资，因此，ADC药物对偶联技术和生产条件的特殊要求也从一定范围限制了ADC药物的研发进展。

市场持续向好，药明生物提前布局

2000年5月，全球首个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。然而在后续的研究中，该药物未表现出明显的生存获益，辉瑞便在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。事实上，在2017年以前，ADC领域的新药开发并不活跃，全球仅有Adcetris、Kadcyla两款药物被批准上市。

随着定点偶联技术的发展，以及更有效的小分子细胞毒素和更加完善的抗体修饰技术的出现，ADC新药研发领域逐渐回暖。辉瑞的Mylotarg在撤市7年后被重新批准上市，则为ADC领域点了一把火。之后，3款新的ADC药物陆续获得FDA批准，阿斯利康斥资69亿美元从第一三共公司重金收购trastuzumab deruxtecan（该药10月17日向FDA递交BLA，并获得优先审评），一系列行业事件让ADC药物成为免疫治疗热潮后的行业关注焦点之一。