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“不限癌种“疗法的挑战和未来发展方向(2)
2019-10-17 未知 admin
▲部分不限癌种抗癌疗法（数据来源：参考资料[1]，[2]，药明康德内容团队制图）
因为上述的复杂性，目前的在研“不限癌种“疗法主要集中在几个信号通路里，除了TRK抑制剂以外，RET和FGFR也是”不限癌种“疗法聚焦的靶点。RET基因融合出现在10-20%的甲状腺乳头状癌，2%的非小细胞肺癌，和少数包括结直肠癌和乳腺癌在内的其它实体瘤患者中。而激活性RET基因点突变出现在60%的甲状腺髓样癌（MTC）患者中。
Blueprint公司开发的pralsetinib（BLU-667）是一款RET特异性抑制剂，目前在名为ARROW的1/2期临床试验中治疗携带RET激活性变异的NSCLC，MTC，和其它实体瘤患者。在今年的ASCO年会上，NSCLC队列的患者达到60%的总缓解率。
FGFR基因在癌症细胞中可能出现融合、扩增和激活性点突变，这些变异都会导致FGFR介导的信号通路不受控制地被激活。FGFR基因的这些变异最可能出现在膀胱癌和胆管癌患者中，在乳腺癌、子宫内膜癌等其它多种癌症中也有出现。杨森公司开发的FGFR抑制剂Balversa（erdafitinib）已经在今年月获得FDA批准上市，治疗携带FGFR3或FGFR2基因突变的尿路上皮患者。目前，该公司已经在中国和美国开展2期临床试验，使用“篮子“试验设计，检验Balversa治疗携带FGFR激活性基因变异的实体瘤患者。
因为这些基因突变在某些癌症类型中出现的机率很小，因此以“不限癌种“作为适应症的临床试验在招募患者时可能遇到挑战。这些疗法有可能最初获批的适应症并不是”不限癌种“的适应症，而是突变出现频率较高的癌症类型。比如，杨森公司Balversa最初获批的适应症为携带FGFR3或FGFR2基因突变的尿路上皮癌。而Blueprint公司的pralsetinib最初获批的适应症可能为携带RET基因突变的NSCLC。
“不限癌种“疗法的未来发展方向
从现有的研发管线来看，针对特定基因突变的“不限癌种“在研疗法能够治疗的患者数目仍然不多。由于癌症的异质性和不同组织对基因组不稳定性的反应不同，发现能够对来源于多种组织的癌症都有效的靶点仍然是一个重大的挑战。然而，业界人士认为，免疫疗法可能是未来”不限癌种“药物开发的主要方向。
“免疫系统并不在意癌症的组织来源，它在意的是癌症的生物学。”约翰霍普金斯大学的免疫学家Honathan Schneck博士说。事实上，第一款获得批准的”不限癌种“疗法正是PD-1抑制剂Keytruda。在这一方面，基因泰克（Genentech）和礼来（Eli Lilly and Company）公司都在进行临床试验，检验PD-1/PD-L1抑制剂在“不限癌种”适应症方面的疗效。
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