中国上市的首个first in class新药欧美何时批准？罗沙司他最新心血管安全性结果分析(3)

2019-06-13  未知 admin

第三、DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性于标准疗法相比无临床意义的差异，投资人唯一的忧虑可能来源于此。

FDA批准的糖尿病药物中，心血管安全性终点有的使用MACE（索马鲁肽），有的使用MACE+(ertugliflozin，埃格列净)，有的同时使用MACE/MACE+（恩格列净、阿必鲁泰），其实使用哪个无所谓，关键是看心血管风险的安全性。

这里我们还需要正确理解差异的“临床意义”与“统计学意义”，这是完全不同的两个概念。统计学有意义的差异，不一定是临床有意义的差异，反过来也是如此。临床意义上的差异和统计学意义上的差异在作为安全性评估依据时，有这么几种情况：

1）如果差异在临床上和统计学上都有意义，那就没有话好说了，需要增加风险提示，可能还要额外增加临床试验；2）如果差异只是临床意义上而不是统计学意义的，校验效能不足，那就可能要通过加大样本量等方式提交检验效能，开展新的临床试验，这是一件悲伤的事情；3）情况还算好的就是有统计学意义上的差异，但是无临床意义的差异了。4）最好的结果是既无统计学意义的差异，也无临床意义的差异。

从FibroGen官网新闻措辞上看，DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性无临床意义的差异。最坏的情况可能就是MACE的统计学p值稍微小于0.05，而MACE风险没有临床意义的差异，当然还要看诸如OR值、RR值、HR值、95%CI等。虽然没有公布具体数据，但心血管安全性应该没有什么问题。慢性肾病患者的主要心血管风险是心衰，罗沙司他很可能是在降低心衰和心绞痛风险方面更好一些，受此驱动MACE+略微比MACE好些。由于没有具体数据，凭推测做以下图例，仅供参考。

FibroGen目前公布的罗沙司他pooled analysis分析结果其实是积极的，心血管安全性应该不会成为其获批上市的障碍，获得欧美批准上市的概率非常大，推测药品标签可能会有3种情形：一种是无风险提示，一种是有风险提示，最坏的第3种结果是提示风险同时要求企业开展上市后研究。当然最终结果如何，我们还是要看FibroGen进一步公开的安全性数据以及欧美监管机构的批准决定。

综合现有公开信息来看，罗沙司他在心血管安全性上非劣效，甚至有部分人群比标准疗法阿法依泊汀优效，在减缓eGFR（肾恶化） 、治疗贫血方面则显示优效，再加上口服给药（相对于EPO的注射）、无需静脉注射补铁、不明显升高红细胞生成素水平（避免EPO类产品的不良反应）方面的优势，罗沙司他对于慢性肾病贫血患者总体来说是一个难得的好药。

最后做一点延伸，安全性评的统计方法是采用pooled analysis还是meta analysis？其实两种方法各有优劣。经常看FDA医学审评报告或者统计方面审评报告的同学，应该知道这两种统计学方法都有用于药物安全性分析上市申请的案例，比如礼来的JAK抑制剂Baricitinib就是使用pool ed analysis结果，虽然发现无MACE风险，但发现其增加血栓风险，所以最终只批准了2mg规格。对pooled analysis感兴趣的同学可以看看诺华公司研究人员写的资料，见文末参考资料[4]。