2019年4月药物研发动态盘点(2)

2019-05-26  未知 admin

2019年4月12日，武田发现新的低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂

武田制药公司报道了一类N-(氰基取代苄基或吡啶甲基)-3-羟基吡啶酰胺类衍生物，作为缺氧诱导因子（HIF）脯氨酸羟化酶抑制剂，尤其是Egl9同源物1（EGLN1；PHD2）的抑制剂，有望用于治疗癌症，心血管、肾脏、肺部疾病，和代谢、血液学、肝脏疾病以及皮肤病变等。代表化合物在细胞HIF-alpha稳定试验中对PHD2酶的抑制活性为pIC50 = 8，对大鼠H9c2心肌细胞中PHD的抑制活性为pEC50= 5.8。（详见专利WO 2019060850）。

图为专利WO 2019060850中代表化合物的结构

肿瘤免疫疗法

2019年4月23日，PD-1与CTLA-4的不同之处

检查点分子程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在T细胞的整个生命周期中都有表达，但靶向PD-1和PD-L1并不能影响T细胞的活化，这与细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）检查点阻断剂有所不同。日本德岛大学的研究人员证实，在T细胞活化阶段，抗原呈递细胞（APCs）上表达的PD-L1能够与另一种APCs表达的表面分子CD80发生顺式作用。这种顺式作用在T细胞活化的早期破坏了PD-L1与PD-1的结合，从而抑制了T细胞的活性。作者写道：“在没有PD-L1与CD80顺式作用的敲入小鼠中，PD-1能够大大削弱肿瘤免疫和自身免疫反应。因此，靶向PD-L1/CD80顺式作用的治疗策略，可能为癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症的治疗提供新的思路。”（Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication） 。

2019年4月4日，分泌双特异性T细胞衔接器的CAR-T疗法能够克服胶质母细胞瘤的异质性

在2019年美国癌症研究协会年会（AACR）上，麻省总医院的研究人员提出了一种新的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗表达野生型表皮生长因子受体（EGFR）的胶质母细胞瘤。在此之前，研究人员制备了一个定向于EGFRvIII的CAR-T细胞，这是在30%的多发性胶质母细胞瘤患者中发现的最常见变异。虽然该治疗的安全性和耐受性良好，但残余的肿瘤细胞仍然表达高水平的野生型EGFR。在进一步的研究中，科学家修饰了上述CAR-T细胞，使其分泌一种针对野生型EGFR的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。研究表明，由CAR-T细胞分泌的BiTEs可以与适当的抗原结合，在体外对EGFRvIII阴性肿瘤细胞和PDX神经球模型均具有抑制作用。此外，分泌的BiTEs会重新使旁观者T细胞和CAR-BiTE细胞对EGFRvIII阴性肿瘤细胞进行攻击。该疗法对EGFRvIII阴性肿瘤的小鼠模型也是安全和有效的。上述结果证实，对EGFRvIIICAR-T细胞的修饰可能有助于克服多形性胶质母细胞瘤的异质性，值得在患者中进行进一步研究。（Choi,B.D. et al. 110th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3,Atlanta) 2019, Abst LB-066）。

胃肠道疾病

2019年4月24日，武田公司发表ART-648用于治疗NASH的临床前研究数据

磷酸二酯酶4（PDE4）通过调控细胞内的cAMP发挥着多种角色，在影响生理功能的同时也可能导致疾病。靶向PDE4的策略在治疗炎症性疾病中是有效的。遵循治疗代谢和纤维化疾病的策略，武田公司开发了ART-648（TAK-648），一种新的选择性PDE4抑制剂，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在治疗。在体内试验中，ART-648被用于治疗LDL受体缺失的（LDLr-/-）改良胆碱缺乏饮食的小鼠，分别给药1、3和10mg/kg持续7周（预防模式），或4和8 mg/kg给药持续 10周（治疗模式）。ART-648也被用于治疗饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠（3 mg/kg）。结果显示，ART-648能够剂量依赖的降低肝纤维化面积、甘油三酯含量、肝内胶原蛋白-I的基因表达（P值均< 0.05），同时降低了肿瘤坏死因子（TNF）和金属蛋白酶抑制因子1的表达（P值均<0.05）。治疗对小鼠体重和DIO小鼠的食物摄取量和脂肪量均有显著影响（P值均< 0.05），单剂量给药后能够增加氧和能量的消耗。在人全血中，ART-648以剂量依赖的方式抑制LPS诱导的TNF释放。上述数据表明ART-648具有抗纤维化、抗炎和抗代谢作用，揭示它有望应用于NASH的治疗。（Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356）。