KRAS抑制剂战火纷飞 大小公司各显神通(3)

2020-03-16  未知 admin

但今年5月份， Wellspring公司宣布FDA已批准ARS-3248的IND申请。Janssen对该化合物的临床开发负全部责任，且于7月26日在clinicaltrials登记JNJ-74699157（ARS-3248）开展临床I期试验（NCT04006301），选择KRAS G12C阳性晚期实体瘤患者入组，研究期限为4年。

② Mirati therapeutics

专注于抗肿瘤药物研发的Mirati 公司，最早在2017年第一季度财务业绩中披露了KRAS G12C抑制剂的临床前研究，声称已在KRAS突变异种移植药效模型中验证了体内药效，并计划下半年获得IND申报的候选化合物。2018年4月份公布化合物代号MRTX-849，10月份递交IND申请，30天后获FDA批准。2019年1月份如期开展临床I期试验，利用加速滴定方案，使MRTX849快速达到活性剂量水平。临床II期拟扩增招募有KRAS G12C阳性突变驱动的患者，以期为非小细胞肺癌（NSCLC）或结直肠癌（CRC）患者提供概念证明和加速批准的依据。

MRTX-849是Mirati与Array 生物医药公司联合发现的，前后共设计约100个共晶结构，对突变型细胞体外IC50可达1~20 nM，相比较野生型，选择倍数大于1000倍。MRTX849从2018年起已在众多肿瘤国际会议上汇报过进展，会议列表如下表2（https://www.mirati.com/mrtx849/）。会议上仅披露了工具化合物MRTX1257化合物结构，体外细胞活性和体内药效优异。2019年的AACR会议上披露了MRTX849的临床前药效数据：针对不同的癌肿模型，100mg/kg下均可达到较好的抑制作用。Mirati报道MRTX849重复给药毒理学数据预测人体口服生物利用度大于 30％，人体半衰期长达20小时。与报道的其他KRAS突变型选择性抑制剂相比，MRTX849似乎具有更高程度的抗肿瘤活性。

今年7月份，Mirati公司宣布与诺华（Novartis）达成了一项合作协议，将MRTX-849与诺华公司的在研SHP2抑制剂TNO155联合使用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的效果。至此，MRTX-849除了单药使用之外，启动了新的联合疗法。

表2. Mirati公司参加过的国际会议

③ AMGEN

AMG510是目前唯一获得临床结果的化合物，可谓是目前KRAS G12C小分子抑制剂中一马当先的领军药物，2018年8月在Clinicaltrial登记临床I期试验（NCT03600883）。不到一年时间，临床数据就有良好的反馈，先后在2019年的AACR及ASCO上披露了可喜数据。因其良好的临床试验数据，AMG510已于2019年5月1日和2019年5月23日分别获得FDA批准治疗非小细胞肺癌、结直肠癌孤儿药资格。

今年WCLC会议中AMG510更新了临床数据[12]，13名可评估的非小细胞肺癌患者，给药960mg，54％为PR，目标剂量下约46％的患者疾病控制率为100％。FDA授予AMG 510快速通道用于治疗具有KRAS G12C突变的疾病进展的NSCLC。

在入选的34名NSCLC患者中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有导致停药的不良事件。目前27名患者持续接受治疗中。在34名患者中，只有9名（26.5％）报告了1级或2级的治疗相关不良事件，3名患者报告了3级不良反应（贫血和腹泻）。没有4级或更高级别的不良反应。