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肝癌一线疗法重大突破！这种免疫组合疗法有望改变治疗模式？(2)

2020-02-25 未知 admin

免疫检查点抑制剂的诞生，改变了癌症的治疗模式。在治疗肝细胞癌方面，免疫检查点抑制剂也获得了一定的进展，百时美施贵宝公司的Opdivo（nivolumab）在2017年成为首个获批治疗肝细胞癌的PD-1/PD-L1疗法，用于二线治疗经过sorafenib治疗的晚期肝细胞癌患者。随后，默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）也在2018年11月获批，二线治疗同一类型的肝细胞癌患者。然而，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线单药疗法，并没有表现出比sorafenib更好的治疗效果。

既然血管生成抑制剂和免疫疗法分别在治疗肝细胞癌时能够产生疗效，那么将血管生成抑制剂和免疫疗法联用能否产生更好的效果呢？

血管生成抑制剂与免疫疗法的协同作用

血管生成抑制剂作为抗癌疗法，已经有不短的历史。最初，人们认为血管生成抑制剂的作用方式是抑制支配肿瘤的血管增生，从而切断为肿瘤输送营养和氧气的渠道，达到“饿死”肿瘤的目的。这只是血管生成抑制剂的作用方式之一。近年来的研究表明，肿瘤的血管生成对帮助形成具有免疫抑制特征的肿瘤微环境也有重要作用。

原来，肿瘤中生成的血管虽然数量更多，但是它们的功能却与正常血管不同。这些功能和结构均出现异常的血管反而在肿瘤内部会造成缺氧和低pH环境。而这一环境激发的细胞因子释放，不但在肿瘤微环境中抑制免疫细胞的功能，还能够通过血循环产生全身性的免疫抑制作用。

▲肿瘤中的异常血管网络对抑制免疫反应的影响（图片来源：参考资料^[2]）

而VEGFR抑制剂等抑制血管生成的药物，可以重新恢复肿瘤中血管生成方面的平衡，起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法效果的作用。因此，目前有多款临床试验将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，治疗多种实体瘤类型，包括胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌等等。

而在治疗肝细胞癌方面，罗氏的Tecentriq/Avastin组合，和默沙东/卫材的Keytruda/Lenvima组合都获得了FDA授予的突破性疗法认定，在治疗晚期肝细胞癌方面已经取得了积极的早期临床试验结果。罗氏在今年的ESMO年会上公布的1期试验结果表明，将Avastin与Tecentriq联用，与Tecentriq单药相比，能够将患者疾病进展或死亡风险降低45%。