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首款腱鞘巨细胞瘤药物批准上市 且看靶点CSF1R竞争格局(2)
2020-02-22 未知 admin
FLT3也称为胎肝激酶2(FLK-2)和人干细胞激酶1(STK-1)，是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTKⅢ)家族成员之一。FLT3与其他RTKⅢ家族成员包括CSF1R或FMS、血小板衍化生长因子(PDGFR)、KIT等基因序列非常相似，其蛋白结构均包括5个Ig样结构域组成的胞外区、一个跨膜区、一个近膜区以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶区。
Pexidartinib通过与CSF1R的近膜区域相互作用来刺激CSF1R的自身抑制状态，并阻止CSF1和ATP与该区域结合，其中CSF1R负责激酶域的折叠和失活。CSF1与受体不结合的话CSF1R不能进行配体诱导的自磷酸化。
Pexidartinib通过抑制CSF1R信号通路来达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，并下调与疾病相关的细胞，如巨噬细胞。Pexidartinib还抑制KIT和FLT3，二者均是受体酪氨酸激酶，负责调节细胞增殖和存活等关键细胞过程。
图2. Pexidartinib的作用机制，图片来源于第一三共官网
靶点CSF1R的竞争格局
经查询药渡数据库，截至目前（2019年10月12日），CSF1R上市药物有5款，在研药物有15款（化学药物9款，生物药6款），主要集中在肿瘤治疗领域，尤其肾癌和胰腺癌。
图3. CSF1R药物研发进度分布，整理自药渡数据库
图4. 2014年-2018年CSF1R药物销售额（单位：亿美元）
表3. CSF1R上市药物一览
整理自药渡数据库
Vorolanib的研发目标是保留辉瑞舒尼替尼的药效，并大幅度低毒性。Vorolanib在中国的开发权于2009年被授权予卡南吉医药，并将在中国以外的全球研发权和商业化权利授权给Equinox Science。2018年6月，Equinox Science成为贝达的全资子公司，至此，贝达药业通过卡南吉拥有Vorolanib化合物全部适应症的国内权益。贝达子公司美国Xcovery也在开展此药的临床研究。在中国，Vorolanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的研究处于临床II期。
SOMCL-15-290是FGFR/KDR（VEGFR2）/CSF1R多靶点抑制剂，最初由中国科学院上海药物研究所研发，后转让给石药集团。
表4. CSF1R在研化学药物一览
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