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解密癌细胞的“逃脱绝技” 基因突变之外还有这种方法！(3)
2020-02-14 未知 admin
除了CAFs以外，巨噬细胞、炎症、和血管密度/分布都与药物抗性的产生相关。
靶向癌细胞可塑性的策略
由于细胞可塑性在药物耐受和抗性的产生方面具有的重要作用，靶向促进细胞可塑性的机制有望带来更深入和持久的疗效。针对细胞可塑性的治疗策略可以分为三大类：通过抑制调控细胞可塑性的分子机制，防止可塑性的产生；特异性靶向细胞转化之后的形态；逆转细胞转化的过程。下面我们来看看科学家们在这三个方面取得了哪些进展。
▲针对细胞可塑性的三种治疗策略（图片来源：参考资料[1]）
防止肿瘤细胞可塑性的产生
因为对产生耐受的残余癌细胞进行持续治疗可能导致它们转变为永久耐药的形态，理论上使用间歇性治疗可能帮助抑制抗性的产生。有趣的是，在使用vemurafenib治疗黑色素瘤细胞时，间歇性给药方式将细胞对药物敏感的时间延长了一倍。间歇性治疗方式在控制前列腺癌患者的肿瘤进展方面也表现出可喜的效果。
而应付细胞可塑性产生的另一个方法是靶向导致细胞表型变化的关键信号节点。目前有多款在研疗法在临床前和早期临床试验中靶向在细胞形态转化中起到重要作用的表观遗传学因子、转录因子以及关键性信号通路，详细信息请看下面的表格。
特异性靶向细胞转化后的形态
细胞转化为对药物产生抗性的形态之后，虽然对已有疗法产生了抗性，但是可能暴露出新的弱点，靶向新的弱点可能带来新疗法。
例如，在NSCLC中，受体酪氨酸激酶AXL的表达与癌细胞的上皮间质转化（EMT）特征相关，这意味着AXL可能成为治疗NSCLC的新靶点。AXL抑制剂SGI-7079与EGFR抑制剂erlotinib联用，能够在小鼠模型中提高间质样NSCLC细胞对erlotinib的敏感性。黑色素瘤细胞在接受药物治疗后也会提高AXL的表达，在肿瘤移植模型中，使用靶向AXL的抗体偶联药物和MAPK抑制剂能够协同作用，抑制肿瘤的生长。
针对细胞转化后形态中新靶点的研究信息请参见下面的表格。
逆转细胞可塑性
由于细胞可塑性主要受到表观遗传机制的调控，因此使用药物疗法逆转这一过程，理论上可以让这些细胞重新对药物变得敏感。
如前所述，EZH2的高度表达与前列腺癌在接受第二代雄激素疗法治疗后转化为神经内分泌前列腺癌相关。因此，多款EZH2抑制剂在多项临床试验中接受检验。然而，葛兰素史克（GSK）公司的EZH2抑制剂GSK2816126在1期临床试验中并没有表现出足够的临床活性。这意味着研究人员可能需要考虑其它表观遗传学调节因子，例如REST。
此外，使用靶向蛋白降解手段，可以靶向原先难于成药的转录因子蛋白（例如SOX蛋白），从而对逆转调控细胞可塑性的基因表达过程。在逆转EMT过程方面，靶向E-钙粘蛋白合成过程的JMF3086导致E-钙粘蛋白的重新表达，并且让NSCLC细胞系对EGFR酪氨酸激酶抑制剂重新产生敏感性。
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