微管抑制剂的发展——小分子的大故事(3)

2019-09-24  未知 admin

两者都不需要Cremaphor这样的溶媒，副作用降低且给药时间更短，与Abraxane相比，Cynviloq还具有两个重要优势。一是Abraxane使用来自人血液的白蛋白，易受污染，对塑料输液袋和导管“粘稠”，但Cynviloq使用胶束共聚物（合成剂）溶解API紫杉醇，避免了这两个问题；二是Cynviloq的最大耐受剂量更高。

但胶束化紫杉醇并没有像预期的那样能与Abraxane抗争市场，这一切都与一位著名华人医生投资华人有关——黄馨祥。最初他发明的白蛋白紫杉醇在2010年以29亿美金卖给新基，并成为新基最大的个人股东，Abraxane在上市后几乎没有对手，高售价在一段时间内是新基支柱产品之一，三洋的合作伙伴Sorrento负责将Cynviloq在美国获批上市，可预见的是其在价格的优势上会对Abraxane的销量构成威胁，2014年11月黄馨祥看Cynviloq的竞争格局已经形成，为使自己资产不被大幅缩水，主动与Sorrento接触提出想买下Cynviloq的想法，表示他将Abraxane推成功的经验一定也会让Cynviloq获得商业上的成功，一方面新基担心美国联邦交易委员会反垄断而不能批准，另一方面Sandoz也向Sorrento提出了相当有诚意的价格。最后在2016年黄馨祥通过其个人公司 NantPharma以13亿美元价格向Sorrento购买Cynviloq的销售权。本以为黄馨祥也会像推Abraxane一样把Cynviloq发展为下一个重磅炸弹药物，但剧情在今年4月Sorrento的一纸状告反转了，控述黄故意在买下后雪藏Cynviloq，任其专利过期以继续从Abraxane获利，还要等待最终的法院判定结果，但这不是黄馨祥第一次陷入类似投资丑闻中，无论如何这是对三洋的在北美市场机会的一个重大损失。

紫杉醇中国市场竞争格局

在中国市场，绿叶制药的力扑素夺得紫杉醇类市场头筹，其于2003年在中国上市，是全球第一个上市的紫杉醇脂质体，通过提高药物可溶性和主要辅料的改变使得不良反应降低，即使在使用上需要糖皮质激素进行预处理相对Abraxane稍有不方便，但在中国上市较早且价格较低，2018年约力扑素占中国紫杉醇市场约63%，销售量达21.68亿人民币。在2019年4月被CSCO列入肺癌一线治疗推荐。

图5. 2018年紫杉醇类药物在中国市场份额

目前中国市场上有5种紫杉醇，按价格排序由低到高排序为：1）紫杉醇仿制药；2）紫杉醇原研（Taxol）；3）紫杉醇脂质体（力扑素）；4）白蛋白紫杉醇的仿制药，例如石药、恒瑞和海正；5）白蛋白紫杉醇原研（Abraxane），可见力扑素的销售价格处于中间位置，既提高了患者可及性，也保证了销售利润。

短期内力扑素不会面临仿制药的竞争，目前不在国家医保药品报销目录之内，但在部分省的药品谈判清单里，但药价医保折扣力度还是会比进入国家统一医保报销清单要低一些。在最初2018年9月的4 + 7集中采购计划中，石药和恒瑞的白蛋白紫杉醇都在名单上，但在2018年11月的最终名单中都没有，如果下一轮4+ 7采购确实纳入白蛋白紫杉醇，绿叶、石药、恒瑞等可能都不得不大幅降价。

除了改进剂型以外，另一个改善药物准确递送的策略是将这些微管抑制剂作为单药装载进抗体偶联物ADC中，但早期的微管蛋白抑制剂，包括紫杉醇、长春新碱等都有耐药和低细胞毒性的局限性，需要开发新一代具有更大效力的微管蛋白抑制剂。微管聚合抑制剂Maytansine美登素和Auristatin的衍生物现在被广泛用作ADC细胞毒有效负载。