靶向去泛素化酶USP30——进展和展望(2)

2019-05-14  未知 admin

Mitobridge成立于2011年，正如其名，是一家专注于研发治疗线粒体相关疾病药物的制药公司。2017年，安斯泰来花费4.5亿美金收购了Mitobridge。

Mitobridge通过高通量筛选得到了苗头化合物，随后进行优化得到了MF-094，其对USP30的抑制活性IC50值为0.12 μM，而同系列的具有环丙基结构的化合物MF-095对USP30的IC50值超过10 μM7。

3.3 FormaTherapeutics

近期，Forma Therapeutics也公开了一项USP30抑制剂的专利申请（WO2019071073）。与Mission Therapeutics类似的是，其专利中USP30的抑制活性并未给出具体数值，仅有粗略的范围。因此，我们整理了其中部分活性较好(IC50 < 0.1 μM)的化合物。

4.展望

USP30作为去泛素化酶大家族的一员，其生物学机制的研究仍然不是很多，但由于其定位在线粒体，这一特性注定其与线粒体相关疾病有千丝万缕的关系。目前天然产物来源的USP30仅有一例报道，后续进展不明朗。而几家公司所报道的USP30抑制剂目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶体结构已经得到解析，这将为USP30抑制剂的设计提供更多的便利。随着USP30在不同疾病中作用的日渐明晰，USP30抑制剂的研发有可能会像USP7抑制剂的研发一样进入激烈竞争的态势。

参考文献：

1. Nakamura,N.; Hirose, S.; Shaw, J., Regulation of Mitochondrial Morphology by USP30, a Deubiquitinating Enzyme Present in the Mitochondrial Outer Membrane. Molecular Biology of the Cell 2008, 19 (5), 1903-1911.

2. Bingol,B.; Tea, J. S.; Phu, L.; Reichelt, M.; Bakalarski, C.E.; Song, Q.; Foreman, O.; Kirkpatrick, D. S.; Sheng, M., The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature2014, 510 (7505), 370-5.

3. Cunningham,C. N.; Baughman, J. M.; Phu, L.; Tea, J. S.; Yu, C.; Coons, M.; Kirkpatrick, D. S.; Bingol, B.;Corn, J. E., USP30 and parkin homeostatically regulate atypical ubiquitin chains on mitochondria. Nat Cell Biol 2015, 17 (2), 160-9.

4. Gersch,M.; Gladkova, C.; Schubert, A. F.; Michel, M. A.; Maslen, S.; Komander, D., Mechanism and regulation of the Lys6-selective deubiquitinase USP30. Nat Struct Mol Biol 2017,24 (11), 920-930.