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肺癌靶向药之ALK-TKIs：倍速换代升级 阿来替尼一骑绝尘
2019-01-16 未知 admin
文丨刘小狸
非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无疑是靶药获益最大的癌症群体。从1997年EGFR抑制剂首先进入临床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已国内上市；ALK（间变性淋巴瘤激酶）靶点虽然发现晚，但药物研发及上市步伐紧随EGFR-TKIs其后，仅用6年时间就完成了一代到三代的更新，速度惊人！肺癌的诊疗分型已从简单的病理分型（SCLC、NSCLC）发展到精细的分子分型（EGFR、ALK、ROS1等）。
ALK-TKIs：一二三代不断推陈出新
由于染色体的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促进了肺癌的发生和进展。在NSCLC患者中，3-5%的人群存在ALK基因融合阳性，虽然概率很低，但NSCLC患病基数大，ALK所对应的靶药的不断优化和上市，仍会密切关系到几万人的生存期及生存率。
ALK-TKIs目前全球已有五个药物上市，2017年和2018年FDA分别批准上市的Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（劳拉替尼），目前市场竞争数据暂不充足；其余三个药物Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）和Alectinib （阿来替尼），国内也已上市。Entrectinib（恩曲替尼、罗氏），Ensartinib (X-396) （恩沙替尼、贝达药业），目前临床在研中。
图表1 三代ALK-TKIs 药物信息总结
阿来替尼，NCCN的首选推荐，今朝稳坐
阿来替尼，也曾译名为艾乐替尼，2019年NCCN指南在ALK重排阳性的一线用药中，增加了布加替尼，目前一线共4个药物，但仍没有撼动阿来替尼的首选推荐地位。
图表2 NSCLC 2019年NCCN指南，阿来替尼为四种一线药物首先推荐
克唑替尼是第一个获批的靶向治疗ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制剂，活跃在一线用药地位已有七个年头，但克唑替尼一般在10-11月后出现耐药，且其血脑屏障透过率低，无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移。阿来替尼首次获批的适应症为ALK+ NSCLC二线用药，随后一线临床试验的结果显示：其mPFS高达34.8个月，并有效减缓了脑转移的发生，完胜克唑替尼。色瑞替尼的竞争力则逊色一些了，虽其mPFS（16.6个月）数据可观，但副作用显著，3-4级AE发生率为65%，远超化疗组。布加替尼，针对克唑替尼耐药NSCLC患者，其对ALK的抑制作用比克唑替尼高约10倍，对ALK突变体有很高的抗性，对肺癌的中枢神经系统转移抑制效果明显。
图表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四种一线药物的mPFS
ALK-TKIs市场分析
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