医学难题呼吸道合胞病毒疫苗有望商业化?

2020-04-20  未知 admin

作者：一个桃子

近日，美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院过敏和传染病研究所疫苗研究中心的科学家JohnR.Mascola在Nature生物技术（Biotechnology）发表了他们在过去18个月在疫苗领域的最新研究。

文中提到呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已在一期临床研究中进行了测试，为基于结构的疫苗设计提供了关键的概念证明。

呼吸道合胞病毒是一种RNA病毒，属副粘液病毒科。该病毒经空气飞沫和密切接触传播。多见于新生儿和6个月以内的婴儿。潜伏期3～7日。婴幼儿症状较重，可有高热、鼻炎、咽炎及喉炎，以后表现为细支气管炎及肺炎。少数病儿可并发中耳炎、胸膜炎及心肌炎等。成人和年长儿童感染后，主要表现为上呼吸道感染。呼吸道合胞病毒也是婴幼儿和老年人呼吸系统疾病和死亡的主要因素。

文章中提到20世纪60年代早期，使用灭活病毒疫苗开发呼吸道合胞病毒疫苗的初步尝试没有成功，不幸的是，这种疫苗的失败阻碍了呼吸道合胞病毒疫苗几十年的发展，直到最近对病毒表面融合糖蛋白（F）的结构和功能的了解才揭示了这个问题。RSVF是亚稳态蛋白，会触发人体免疫系统产生抗体，介导病毒进入。然而，它在感染细胞前呈现一种形状，感染过程中重新排列成融合后的形式。命运多舛的RSV灭活疫苗和其他一些最近的候选疫苗主要含有感染后的糖蛋白。感染前的糖蛋白原子级结构为如何将蛋白质稳定在更具免疫相关性的构象中提供了关键信息，从而使稳定的重组蛋白在其感染前构象中得以表达。如果免疫系统遇到带有第一个形状的糖蛋白的RSV病毒，它就会产生强有力的抗体。但是如果蛋白质是第二种形状，就会产生更少的抗体，而且它们不是很有效。用传统方法生产RSV疫苗通常会导致第二种形式的F蛋白和较差的抗体反应。

此前Science发布了一篇文章，提到美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心(VRC)的BarneyGraham和PeterKwong以及曾在VRC担任博士后研究员、现为德克萨斯大学奥斯汀分校(UTAustin)副教授的McLellan，率先开发了候选疫苗DS-Cav1（单次注射稳定的RSVF疫苗，称为DS-CAV1）。在健康成人中预先存在的中和抗体的滴度提高了10倍以上。正如预期的那样，中和抗体优先于蛋白质的融合前糖蛋白特异性表面上的非靶向表位。该疫苗诱导的血清中和抗体的滴度在一定范围内可能介导保护作用，值得注意的是，除了作为可溶性蛋白表达外，DS-Cav1疫苗还可以排列在一个高度免疫原性的自组装纳米粒子上，该纳米粒子显示20个高度稳定的感染前糖蛋白分子，这预示RSV疫苗的开发是有效的。

在国内，此前中国科学院武汉病毒研究所发布公告，武汉病毒所肖庚富研究组也针对这种糖蛋白在呼吸道合胞病毒疫苗方面取得了重要进展。在本项研究中，肖庚富研究组将RSVF蛋白基因与小鼠IgG2a抗体Fc段基因融合并在哺乳动物细胞中表达，其产物F-Fc为一种六聚体形式，能够与识别融合前表位的抗体高效结合。F-Fc滴鼻免疫，通过FcRn传递，在小鼠肺部诱发高滴度抗体；通过与FcγR结合和抗原递呈，产生偏向Th1型的细胞免疫。攻毒保护试验证实F-Fc免疫显著降低小鼠肺部病理损伤并清除病毒，为最终研制抗RSV疫苗并防控婴幼儿肺炎等提供了新的思路。