从不治之症到对“基因”下药：结直肠癌百年寻因路(3)

2020-02-14  未知 admin

后来研究发现，APC是一种抑癌基因，正常情况下具有阻止细胞过度增殖的作用，当它发生突变后，细胞就会失控而成癌细胞。更重要的是，APC基因不仅与FAP有关，在散发性结直肠癌中的突变率也高达80%，而60-65%的结直肠癌属于散发性。

▲结直肠癌分类（图片来源：参考文献^[3]）

对于林奇综合征，科学家们现在已经知道，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因突变导致的，其中前四个基因均属错配修复基因，当它们突变时，DNA复制出现的错误不能得到及时纠正，就会导致基因突变越来越多，进而形成肿瘤。而且后来研究发现，部分散发性结直肠癌拥有和林奇综合征相同的致病机制。在全部结直肠癌病例中，虽然林奇综合征只占2-3%左右，但是有70-90%的林奇综合征患者会发生结直肠癌。

▲结直肠癌致病机制（图片来源：参考文献^[4]）

得益于基因组学的发展，2003年，科学家首次对人类疾病的基因家族进行系统分析，在对酪氨酸激酶基因家族的分析中发现了与30%结肠癌病例相关的基因突变。2006-2007年，美国科学家成功绘制出了结肠癌等癌症的基因序列图谱,并确定了近200个与这些疾病关联的基因。这些里程碑式的成果为研究人员开发针对结直肠癌的靶向疗法奠定了夯实的基础。

靶向疗法时代

和其它癌症一样，手术、放疗、化疗“三剑客”一直是结直肠癌的主要治疗手段，但是这些疗法属于癌症通用疗法，并不精准。直到2004年，结直肠癌才迎来了两款靶向药物：EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）和VEGF抑制剂Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。

表皮生长因子受体（EGFR）可通过与配体结合将信号传导传递到细胞核内，控制细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管形成。研究发现，49%-82%的结直肠癌存在EGFR过表达现象，因此Erbitux可通过抑制癌细胞表面的EGFR来杀死癌细胞。

Avastin的作用机制与Erbitux不同。研究发现，肿瘤细胞通过建立自身的血管网络来获取增长、繁殖所需的“营养”，而血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生长中所必需的一种蛋白质。因此，Avastin通过与VEGF结合，防止它们与VEGF受体（VEGFR）结合，切断肿瘤的“输养渠道”来抑制其生长和转移。值得一提的是，Avastin也是癌症治疗史上首个“通过抑制血管生长来遏止肿瘤增生”的靶向药。

▲Avastin作用机理（图片来源：avastin.com）

目前，以EGFR、VEGF/VEGFR等为靶点的靶向药物已成为治疗转移性结直肠癌的新方向（见下表）。据统计，大约25%的结直肠癌患者在诊断时就已出现转移，约50%的结直肠癌患者最终都难逃发生转移的命运。在靶向疗法出现以前，接受单纯化疗的转移性结直肠癌的中位总生存期约为20个月；如今靶向药物与化疗强强联合将这一数字提高到了30个月左右，使患者的死亡风险下降了56%，而有些临床效果好的患者更是达到了40个月左右，几乎翻了一倍！