从不治之症到对“基因”下药：结直肠癌百年寻因路(2)

2020-02-14  未知 admin

1962年，在美国内布拉斯加州一所医院当住院医师的遗传学家亨利·林奇（Henry T. Lynch）遇到了一位酗酒的患者，当问其为何过度饮酒时，该男子说“我知道，我将会像家中的每个人一样死于癌症，而且可能是结肠癌”。果不其然，该男子不久便被诊断患了癌症。和吴爱哲博士一样，林奇医生也觉察到这可能是一种遗传病。好奇心驱使他开始了对该男子家族的研究。巧合的是，吴爱哲博士生前所在的密西根大学医学院的一位博士知道了林奇正在做的工作，便邀请他来继续女裁缝家族的研究。

▲“肿瘤遗传学之父”亨利·林奇（Henry T. Lynch）医生（图片来源：参考资料^[2]）

当时，学术界认为遗传性结直肠癌都和大肠内壁上长的息肉相关。但是经过大量研究后，林奇团队发现该男子家族中的结直肠癌患者并没有多发性结肠息肉，而且该男子家族结肠癌患者和女裁缝家族癌症患者都有明确的常染色体显性遗传、发病年龄早等特点。然而林奇的这一发现遭到了质疑，因为当时医学界普遍认为癌症是由环境因素引起的，与遗传无关。直到20世纪八十年代，结直肠癌可以由遗传引起的观点才逐渐被人接受，Gardner综合征、轻型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）等更多遗传性结直肠癌也相继被发现。为了纪念林奇的贡献，人们用“林奇综合征”（也叫“遗传性非息肉病性结直肠癌”）来称呼这种家族遗传结直肠癌。

因炎致癌

其实，在结直肠癌中，遗传只占了一小部分，大部分结直肠癌与遗传无关。1925年，科学家们发现一种叫作炎症性肠病（IBD）的疾病与结直肠癌的形成有关。此后几十年间，一系列相关研究的开展让人们对炎症与结直肠癌的关系有了更深刻的理解和认识。科学家们现在已经知道，无论是散发性（sporadic）结直肠癌，还是遗传性结直肠癌，都和炎症有关。炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病（一种胃肠道的慢性炎症）两种，其中结肠是炎症性肠病患者肿瘤的主要发生部位。

尽管炎症性肠病相关的结直肠癌（IBD-CRC）仅占所有结直肠癌病例的1-2%，但它仍是结直肠癌的三大高危因素之一。据统计，炎症性肠病患者得结直肠癌的几率是普通人群的6倍，约20%的炎症性肠病患者会在30年内发展成为结直肠癌。最新的研究发现，炎症性肠病的形成与肠道屏障功能缺陷、肠道内的微生物反应、先天免疫调节等多种因素有关，服用阿司匹林等非甾体抗炎药可以降低结直肠癌的风险。

揪出幕后“元凶”

20世纪末和21世纪初，随着人们对结直肠癌了解的增加，以及分子生物学、基因测序等学科和技术的发展，科学家们逐渐找到了结直肠癌背后的始作俑者。

1987年，英国牛津大学沃尔特·博德默（Walter Bodmer）教授发现遗传性结直肠癌“家族性腺瘤性息肉病”（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）的形成和5号染色体上一种名为APC（adenomatous polyposis coli）的基因突变有关；六年后，其它科学家发现“林奇综合征”与2号染色体上存在的微卫星（细胞基因组中重复、简单的DNA序列）不稳定（MSI）现象有关。这两个重大发现不仅揭开了困扰这些家族几代人的迷雾，也使科学家第一次从分子水平上来了解这种疾病。