解密癌细胞的“逃脱绝技” 基因突变之外还有这种方法！

2020-02-12  未知 admin

药明康德编译整理（来源：NatureReviews Drug Discovery)

历史上著名的魔术大师哈里·胡迪尼（Harry Houdini）最拿手的绝技就是“逃脱戏法”，他能够从任何手铐、绳索、保险柜等束缚中成功逃脱。而癌细胞似乎也是细胞中的“胡迪尼”，无论采用什么类型的疗法，总有一些癌细胞能够逃脱疗法的杀伤而卷土重来。它们又有什么“绝技”能够屡屡逃脱抗癌疗法的追杀？近日，Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述对癌细胞的“逃脱戏法”进行了盘点。今天药明康德内容团队将结合这篇综述与其它公开材料的内容，为读者介绍一下癌细胞的“逃脱绝技”和我们能够采取的应对策略。

两种不同的“逃脱方法”

在癌症耐药性的研究中，历史上最受研发人员关注的是基因突变驱动的耐药性。简单来说，抗癌疗法，尤其是靶向药物，通常通过抑制特定靶点的功能来导致癌细胞的死亡。而癌细胞可以通过产生基因突变，导致它们可以绕过靶点被抑制的影响，比如在靶点蛋白上的突变导致药物无法再跟靶点结合；或者激活信号通路下游的效应子，或者激活替代生存信号通路。这些基因突变可能原先就在很少的细胞中存在，也可能在接受药物治疗的过程中产生。带来的结果是携带突变的癌细胞对靶向疗法产生耐药性。

而近年来的研究表明，癌细胞在不产生基因突变的情况下，也能够对靶向疗法产生耐药性。这种“逃脱方法”与癌细胞的可塑性（plasticity）相关，有些癌细胞通过在基因表达和表观遗传学方面的改变，转变成为更能够耐受抗癌疗法的形态。这种耐药性的产生方式近年来成为科学家们研究的重要方向。下面我们来看看这种耐药性产生的机制。

▲基因突变介导和表观遗传学介导的耐药性（图片来源：参考资料[2]）

药物诱导可塑性（drug-induced plasticity）的机制

接受药物治疗后细胞可塑性的分子机制目前尚未完全阐明，不过癌细胞形态的转变过程很可能分为两步：第一步，癌细胞进入一个生长缓慢的药物耐受状态，然后这种细胞进一步重新编程，成为耐药性细胞。

分裂缓慢的细胞的出现

从对药物敏感的增殖状态转变为生长缓慢、对药物耐受的状态并不是癌细胞的“独门绝技”。事实上，这种细胞状态的改变最初在细菌中被发现，细菌在遇到抗生素挑战后可以呈现对药物产生耐受，但是生长缓慢的状态。然而在去掉抗生素之后，它们又会恢复到增殖状态，并且重新对抗生素敏感。这个现象表明耐药的可塑性并不是由基因变化介导的。

有趣的是，在体外试验表明，癌细胞也采用了类似的策略。这种对原本致命药物产生暂时耐受能力的癌细胞亚群称为“drug-tolerant persisters”（DTPs），它们最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现，而后在结肠癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中也被发现。与细菌一样，当去掉抗癌药物之后，这些原本对药物耐受的细胞又会生成对药物敏感的细胞，意味着它们的耐药状态是暂时的。