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同日三篇《自然》!科学家们发现全新致癌机制

2020-01-13  未知 admin

今日,最新一批《自然》论文如期上线。其中,我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题,介绍了RNA剪接与癌症之间的关系。在今天的这篇文章中,药明康德内容团队也将与各位读者分享其中的内容。

意外的非编码DNA

先来说说RNA剪接。在分子生物学中,这指的是在基因转录成RNA后,将内含子切除,将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的RNA剪接,才能形成正确的mRNA。先前,人们找到了一种叫做SF3B1的蛋白质,并发现它在癌症中是最容易突变的RNA剪接因子。在第一项研究中,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)与福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)共同领导的一支团队探索了SF3B1的致病机理。

由于SF3B1对生成正常RNA的重要性,在研究中,科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人,并寻找他们体内的RNA变异。在分析后,他们发现在SF3B1出现突变的患者体内,BRD9基因转录成的RNA出现了异常——在其序列中,出现了一段来自非编码DNA的序列。

额外多出一段序列后,BRD9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现,BRD9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能,就会导致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

找到原因后,研究人员们利用CRISPR技术,对BRD9基因进行了编辑,防止它在RNA剪接的过程中出错;此外,他们也使用了反义核苷酸的方法,阻断非编码DNA的序列进入mRNA。这两种方法都取得了很好的效果,能够抑制突变细胞的增殖,也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段,却给我们指明了一种潜在的治疗方案。

▲用CRISPR技术矫正错误的RNA剪接,可以缩小小鼠的肿瘤(图片来源:参考资料[1])

“我们知道许多遗传突变会导致癌症。SF3B1里的突变,也与许多癌症类型有很强的关联。但过去,我们不知道为什么SF3B1突变如此频繁,也不知道如何找到治疗方案,”本研究的通讯作者之一Robert Bradley教授说道:“由于测序技术、计算能力、以及CRISPR基因组工程学的突破,我们发现了SF3B1导致癌症的原因,也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。”

“暗物质”里的致癌突变

另外两项研究里,科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质,指的同样是DNA的“非编码区域”。

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