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靶向荧光分子探针或将改变肿瘤诊疗现状

2019-10-12 未知 admin

众所周知，外科手术是治疗实体瘤的关键。但是，根据癌症类型的不同，8-70%的病例肿瘤在经过切除后切缘仍呈阳性（手术边缘存癌细胞）。为了降低复发率和改善患者术后生存质量，肿瘤的精准切除已成为手术的趋势，而术中指导（guided surgery）对外科医生来说变得至关重要。

目前，外科医生在术中主要依赖视觉(普通白光)和触觉反馈。X射线、PET/CT或MRI等成像方式，主要用于术前诊断、手术计划或中期评估，但他们却很难整合至手术室场景中。术中则有可能因为过度切除而伤害周围组织或由于切除不彻底而影响病人预后。

荧光引导手术

因此判断肿瘤边界十分重要。为了破解技术瓶颈，实现更精准的肿瘤切除，一种叫做“荧光引导手术“（fluorescence guided surgery，FGS）的术中导航技术逐渐成为外科医生的“宠儿”。该技术利用特定波长激发光照射，激发肿瘤自身荧光、滞留的荧光分子或细胞摄取的外源性荧光物质发出荧光，引导术者对肿瘤进行精准切除。

荧光引导手术多采用近红外荧光（NIR，700-900nm），如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。与可见光相比，NIR 荧光组织穿透性好（5-10mm）、散射小、背景荧光低，更适合临床在体成像。目前，吲哚菁绿（ICG）已作为目前唯一一个被批准用于临床的 NIR 荧光已在肝癌显影和前哨淋巴结显影等应用上已初见成效。但由于ICG本身并不具有肿瘤靶向性，自此，具有靶向性的荧光分子探针开始进入人们的视野。

术中荧光分子探针成像原理

上图：靶向荧光分子探针的潜在应用示意图。

下图：在开放和腹腔镜手术中实施荧光引导。经静脉注射后的示踪剂(手术前1小时以内，视示踪剂而定)、肿瘤或其他目标组织使用专业的近红外摄像机，从而指导外科医生实时切除。立即切除后，标本可以在手术室内的后桌(用来分析的桌子)上成像用荧光照相机和显微镜观察组织样本。因此，病理学家可以快速检查切除边缘上的荧光，并提供快速反馈给外科医生。

靶向荧光分子探针

探针设计

靶向荧光探针通常由三部分组成：识别基团（recognition element）、报告基团（fluorophore）和连接体（linker）。识别基团决定了探针的选择性和特异性，报告基团决定了其灵敏度，而连接体则可以调节探针的大小、药代动力学、生物分布和带电情况等特性。

识别基团是探针最核心的部分，主要有两种识别策略：一是利用癌细胞表面过表达的受体，如叶酸受体和 EGFR 等；二是利用肿瘤组织中过表达的酶，如组织蛋白酶（cathepesins）和基质金属蛋白酶（MMPs）等，这些酶往往和肿瘤的扩散和转移有关。