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首款CD79b靶向抗体偶联物Polatuzumab vedotin药物解析(3)

2019-10-09  未知 admin

CD79b蛋白几乎在超过90%的B细胞NHL中表达。跟其他高度表达的B细胞表面抗原不一样的是,CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。基于这一独特功能,CD79b成为靶向递送细胞毒性剂的潜在靶点,在非霍奇金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤等领域的药物开发中具有特别重要的意义。此外,ADC药物与CD79b结合后,药物对正常细胞的作用最小化,同时能使肿瘤细胞死亡最大化。

图5. B细胞表面的CD79b等(图片来源于基因泰克官网)

微管蛋白

微管蛋白是组成微管的基本单元。微管是由α-和β-微管蛋白分子聚合而成的异二聚体,高度动态。微管蛋白通过调节蛋白微管结合至可溶性微管蛋白和微管表面、表达微管蛋白亚型、微管蛋白修饰等多种途径实现其功能多样化。微管在许多细胞过程中发挥重要作用,包括参与细胞结构的维持、与微丝和中间丝一起形成细胞骨架,以及参与细胞有丝分裂。因此,动态微管是一种非常重要的抗癌药物靶点,并且大量的微管活性化合物也正在开发中。

多种药物可以与微管蛋白结合并改变其组装性质,这些药物中的大多数是抗有丝分裂剂,它们通过抑制微管动力学进而抑制细胞增殖发挥作用,并导致细胞程序性死亡。微管靶向抗有丝分裂药物通常分为微管稳定剂和微管去稳定剂两大类,例如用于治疗霍奇金淋巴瘤的长春花碱就是一种微管稳定剂。

图6. 微管蛋白及微管

4、同靶点药物

截至目前(检索日期:2019年8月2日),除却已上市的Polatuzumabvedotin之外,仅有1款同靶点(Tubulin, CD79b)药物处于临床研究。

Iladatuzumabvedotin是一种靶向CD79b的抗体偶联药物,由3部分组成:(1)靶向CD79b的重组人源化IgG1单抗iladatuzumab;(2)裂解型mc-val-cit-PABC(maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl)linker;(3)微管抑制剂MMAE。该药由罗氏研发,目前处于治疗非霍奇金淋巴瘤的临床I期试验阶段。

表1. 同靶点药物

整理自药渡数据库

5、已上市ADC

ADC是一类高度靶向的生物制药,它将单克隆抗体通过linker与抗癌剂结合,然后特异性靶向肿瘤细胞的表面抗原。该类药物可将抗体高效、选择性靶向肿瘤细胞,使得抗体的癌细胞杀伤能力增强,且不伤害健康细胞,治疗的全身毒性降低。目前已上市ADC详情见下表。

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