首款CD79b靶向抗体偶联物Polatuzumab vedotin药物解析(2)

2019-10-09  未知 admin

图4.作用机理（图片来源于网络）

临床结果

Polatuzumabvedotin的加速获批是基于一项开放标签、多中心、随机II期临床研究GO29365（NCT02257567），入选的80名r/r DLBCL患者至少接受过1次治疗，且不适用自体HSCT方案。将80名r/r DLBCL患者随机分为两组，组1（40人）接受苯达莫司汀+利妥昔单抗的标准治疗，组2（40人）苯达莫司汀+利妥昔单抗+Polatuzumab vedotin治疗，21天为1个疗程，共6个疗程。研究的主要终点是完全缓解率（CR）。

结果显示：标准疗法组的CR为18%。而在Polatuzumabvedotin治疗组，这一数字达到了40%，超过两倍之高。

此外，Polatuzumab vedotin治疗组的最佳总缓解率（BOR）为63%，显著高于标准治疗组的25%。在Polatuzumabvedotin治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的患者也有近一半（48%）。标准治疗组缓解持续时间超过半年的患者有只有3%，超过半年的患者为2%。Polatuzumab vedotin治疗的缓解率远高出了标准疗法。

60%的受试者发生了严重不良反应，大多数由感染引起。Polatuzumab vedotin带来的最常见不良反应包括中性粒细胞减少、周围神经病变、疲劳、血小板减少和发热。

此外，还有Polatuzumab vedotin的两项III期临床研究在进行或规划中，（1）研究GO39942的目的是评估Polatuzumabvedotin联合R-CHP对比联合R-CHOP 用于治疗未曾接受治疗的DLBCL患者的有效性；（2）研究MO40598的目的是评估Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂用于治疗R/R DLBCL的有效性和安全性。

2、关于DLBCL

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的形式，极具侵袭性。在美国每年大约有18000例DLBCL新发病例，大约占新发B细胞NHL的22%。

R-CHOP目前是DLBCL患者的一线标准疗法，大约60%的患者得以治愈，大约40%的患者发展成r/r DLBCL。自体造血干细胞移植（HSCT）+大剂量化疗是部分首次复发患者的标准二线疗法，但是并不是所有的患者都适合HSCT疗法。对不适合HSCT的患者而言，目前暂无标准的治疗方法。而且，HSCT疗法的治愈率低于40%，复发率可达50%左右。病情每复发一次预后更糟。现有两种常规的CAR-T疗法（axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel）可用于接受两次或两次以上治疗后的r/r DLBCL患者，但因其毒性特征在DLBCL治疗方面具有局限性。因此，至少两次治疗失败或无法接受CAR-T治疗的DLBCL患者急需新的治疗选择。

polatuzumabvedotin应运而生，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合，作为FDA批准的用于r/r DLBCL患者第一个和唯一的治疗方法，为这类患者带来了新的治疗选择。

3、靶点介绍

CD79b蛋白

DLBCL 是一种B细胞恶性肿瘤。CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，是B细胞受体（BCR）组成部分。B细胞抗原受体是一种多聚体复合物，包括抗原特异性组分-表面免疫球蛋白以及与表明免疫球蛋白非共价结合的蛋白CD79a和CD79b。蛋白CD79a和CD79b对B细胞抗原受体的表达和功能化很重要，它们在B细胞分化过程中表达，并且它们的结构似乎不随免疫球蛋白的同种型而变化。抗体与特异性抗原作用后，B淋巴细胞抗原受体将信号传到B细胞中，蛋白CD79a和CD79b介导了信号传导过程。