三氟甲基在药物中的应用

2019-09-06  未知 admin

在药物化学领域中，三氟甲基是一类重要的化学基团，因其具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度使得它在生物活性分子中有着广泛的应用[1]。

早在1928年，Lehmann[2]等人就发表了其对一些简单三氟甲基有机化合物生物活性的观测结果，在该文献中，研究者们发现三氟甲基苯，间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸和间三氟甲基苯胺等化合物可对青蛙的中枢神经系统造成影响；间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸作为兴奋剂效果显著，而与之相反的是，间三氟甲基苯胺的麻醉作用起效快、持续时间长，可作为镇静剂使用。

在这之后，三氟甲基类化合物的数量呈急速发展之势。到了1959年，Yale[3]等人发表的综述“The Trifluoromethyl Group in Medicinal Chemistry”中，已经进行过生物活性测试的三氟甲基化合物约50种。不论是在起麻醉作用的脂肪族化合物，还是在吩噻嗪类镇定剂和止吐剂、苯并噻二嗪类利尿剂，以及一些未经过临床评估的抗组胺、抗平喘、抗疟疾、抗金黄色葡萄球菌等化合物中，三氟甲基都留下了自己的足迹。

在我们的药渡数据库中，以三氟甲基进行子结构搜索，共得到药物数据562条，其中上市药物76条。肿瘤和感染性疾病仍然是热门领域，心脑血管疾病、神经系统疾病、精神障碍以及内分泌和代谢疾病的药物也占据相当的比例，消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、眼病疾病和皮肤病等在三氟甲基药物中属于次要领域。而按照靶点来进行分析，环氧化酶（COXs）、多巴胺受体（DRDs）、雄激素受体（AR）、表皮生长因子（EGFR）、神经激肽1受体（NK1R）等具有较强的代表性。下面我们主要以靶点为线索来介绍三氟甲基类药物。

1.环氧化酶（COXs）

当具有血管系统的活体组织遇到损伤因子的刺激时，可发生防御反应，即为炎症：其在局部可产生红、肿、热、痛等症状；在全身可引起发热、白细胞数目增加等现象。花生四烯酸是与炎症反应直接相关的物质，它是一种ω-6脂肪酸，作为人体必需脂肪酸亚油酸的代谢产物，是多种生物活性物质的前体。当细胞膜受到各种刺激时，会在磷脂酶的作用下释放出游离的花生四烯酸，它可在环氧化酶（COXs）的催化下生成前列腺素（PG）。PG及其代谢产物可起到致炎、促炎等作用。虽然在大部分时候，炎症作为人体的防御反应，是有益的[4]。但在有的时候，如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等对人体是有害的。

基于上述花生四烯酸的代谢途径，人们开发了环氧化酶抑制剂作为一种非甾体抗炎药（NSAIDs）来抑制前列腺素的生成，从而达到抵抗炎症的目的。在感染性疾病领域，以COXs为靶点的三氟甲基药物数目较多，早在1967年上市的福纳密铝（Flufenamate aluminum）、1982年上市的乌芬那酯（Ufenamate），以及氟芬那酸（Flufenamic Acid）和依托芬那酯（Etofenamate）等均是三氟甲基类COXs抑制剂的成功案例。