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中国首个获FDA突破性疗法 Zanubrutinib及其家族的曲折诞生史(2)
2019-08-15 未知 admin
▲BTK在B细胞信号传导中的作用
第一个BTK抑制剂Ibrutinib的发现
--配角成为主角登上历史舞台
由于BTK在BCR信号传导中的关键作用，BTK自然成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。很多公司开始针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂，这其中也包括由J. Craig Venter博士创立的一家名为Celera的公司，但Celera最初将Ibrutinib（中文名：伊布替尼，中文商品名：亿珂）作为前体探针使用。
▲J. Craig Venter博士创立的Celera公司孕育了Ibrutinib
然而Celera并没有能够守住Ibrutinib，在2006年，Richard Miller博士担任CEO的Pharmacyclics以较低的价格获得Ibrutinib的全部开发权益，并将Ibrutinib从配角拉到主角的位置，且把研究方向转到B细胞癌症上。
▲Richard Miller博士将Ibrutinib带入正途
Ibrutinib最初由Celera发现，中间被Pharmacyclics（后来该公司被艾伯维收购）获得，再到成功上市，最后成为全球最畅销药之一，Ibrutinib的身世并非一帆风顺。
▲Ibrutinib成长时间轴
Ibrutinib在美国和中国已经获批了多个适应症，而对于Ibrutinib在实体瘤的应用前景，不管是单药还是联合笔者都不太看好。
并且最重要的是Ibrutinib的随访效果相当好。最新在ASH上报道的7年最长随访显示，对于一线初治CLL患者，ORR达到89%，预估PFS、OS数据为80%、75%，比得上BCR-ABL的靶向神药Imatinib（中文商品名：格列卫）了。
除了突出的疗效，Ibrutinib作为不可逆BTK抑制剂依然存在两大缺点。
▲Ibrutinib两大缺点
正因为Ibrutinib无法改变的两大缺点，第二代BTK抑制剂应运而生。
这里补充一点，全球目前共有两款BTK抑制剂上市，除了Ibrutinib，还有Acerta和阿斯利康的Acalabrutinib（中文名：阿卡拉布替尼），于2017年10月31日获FDA批准用于MCL的二线治疗，但其销售额被Ibrutinib完全碾压。
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