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中国首个获FDA突破性疗法 Zanubrutinib及其家族的曲折诞生史

2019-08-15  未知 admin

作者:菜菜

作为中国"研发最烧钱"的药企,百济神州的一举一动都万众瞩目。不出意外,今年该公司将有两个重磅药物上市,其中一个就是Zanubrutinib。

Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂,是中国首个获FDA"突破性疗法"的创新药,被不少业内人士称为"best-in-class"。

横观它的前辈,第一个BTK抑制剂Ibrutinib,2018年全球总收入62.05亿美元,位列2018年全球最畅销药第8,那么Zanubrutinib也具备成为"市场核弹"的潜力。

不会讲故事的撰稿人不是好医药人,今天笔者就来为大家讲讲BTK抑制剂家族的曲折诞生史。

"无心插柳"的发现

全球畅销药榜单中,每一个药的诞生背后都有一段精彩的故事,而BTK抑制剂的发现,也源于一段"无心插柳"的曲折史。

这个故事要从1952年说起。一位名叫Ogden Bruton的华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生,在一名患有复发性肺炎球菌败血症的8岁男孩身上发现了先天性丙种球蛋白血症,并利用蛋白质电泳技术发现该名男孩缺乏血清球蛋白。

▲ Bruton发现了第一例XLA

这段"无心插柳"的发现,再到40年后分子遗传基础被确定,由此利用BTK靶点治疗肿瘤以及自身免疫性疾病的序幕被拉开。

▲BTK靶点发现时间轴

那么以Bruton命名的蛋白酪氨酸激酶(BTK)到底又是何方神圣呢?科学家们研究发现,BTK属于胞质酪氨酸激酶Tec家族(TFKs)的一员,该家族共有5个成员,包括BTK、ITK、TEC、BMX和TXK。BTK主要在B细胞中表达,并广泛地分布于淋巴系统、造血系统以及血液系统中。BTK基因位于染色体Xq21.3-Xq2位,基因全长37.5kb,编码659个氨基酸。BTK结构中包含5个主要结构域。

▲BTK基因结构

BTK在许多生物学过程中都扮演了重要角色,其中,BTK在B细胞受体(BCR)信号传导中的关键作用引起了注意。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号,还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集,BTK会被激活并响应BCR信号,从而导致B细胞存活、增殖、分化和产生抗体等过程。显然,一旦BTK缺失,BCR信号就不足以诱导B细胞的分化,BTK突变也会造成BCR信号传导反应异常。

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