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三氟甲基在药物中的应用(3)
2019-08-13 未知 admin
2.多巴胺受体（DRDs）
引起精神疾病的病因是十分复杂的，人们对抗精神疾病药物到底阻断的是哪种儿茶酚胺受体（α-肾上腺能受体、J3-肾上腺素受体还是多巴胺受体）的争论贯穿了整个二十世纪六十年代[6]。直到1975年，一项体外实验[7]终于使人们达成了共识：多巴胺受体才是真正的靶点。一般认为，精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（Dopamine）过多有关，而多巴胺受体拮抗剂能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的多巴胺受体，从而起到抗精神病的作用。
在药物数据库中收录的9个上市的三氟甲基抗精神病药物中，多巴胺受体拮抗剂的数量达到了6个。按照抗精神病药物结构分类，可分为吩噻嗪类、噻吨类和丁酰苯类药物。
a.吩噻嗪类三氟甲基药物
在吩噻嗪类药物中，早先开发的氯丙嗪是经典药物，其2位氯原子为活性必需基团，然而，三氟甲基可将氯原子取代，形成的三氟丙嗪较之氯丙嗪活性更强。值得一提的是，10位N原子上的侧链向三氟甲基一侧倾斜的顺势构象与多巴胺的优势构象重叠度较高，有利于药物与多巴胺受体的作用。
b.噻吨类三氟甲基药物
噻吨是将吩噻嗪10位N原子用碳原子取代，并通过碳碳双键与侧链相连的化学结构，噻吨类药物又称硫杂蒽类药物。由于结构相似，噻吨类药物和吩噻嗪类药物作用机制十分相似，而碳碳双键的存在使得顺、反构象的区别扩大为顺、反异构体的区别，这也使得偏向三氟甲基的顺式异构体的活性远大于反式异构体。
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