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CD47为慢病毒载体披上隐形衣 或助肝靶向基因疗法逃脱先天免疫

2019-08-07  未知 admin

在一些血友病基因疗法中,腺相关病毒(AAV)作为载体来递送表达功能凝血因子的基因。这种方法的一个局限性是,大多数人已经对AAV产生了自然免疫,这可能使治疗无效。

近日,由意大利米兰San Raffaele Telethon基因治疗研究所的科学家们领导的一个小组发现了一种可能的方法:通过欺骗免疫系统来改善血友病基因疗法的递送。

他们利用天然抑制剂CD47整合到慢病毒载体(LVs)的表面,抵消吞噬细胞对它们的捕获,结果发现:肝细胞基因转移效率更高,急性炎症反应的激活减少;在非人灵长类动物(NHPs)的实验中,LVs能够在不引起毒性的情况下将治疗基因转移到肝细胞——体内凝血因子合成的主要场所。这项研究于5月22日发表在Science Translational Medicine杂志上。

递送血友病基因疗法,慢病毒载体具有潜力

针对遗传性凝血障碍血友病的肝靶向基因治疗是基因治疗最成功的应用之一。目前,重组凝血因子VIII或IX(FIX)蛋白替代治疗(PRT)分别是A型血友病和B型血友病的标准治疗。然而,基因治疗可能会在一次给药后建立一个稳定的组织功能因子来源,从而避免终生频繁静脉注射PRT的要求,并有可能提供对该病的彻底治愈。

单次静脉注射重组腺相关病毒(AAV)衍生载体,将凝血因子基因的功能副本运送至肝脏(凝血因子基因的天然生产部位),已显示出对血友病患者的安全性和有效性,并有望成为临床可用的治疗选择。

然而,由于AAV载体不能主动整合到宿主细胞基因组中,并且抗AAV免疫反应限制了载体的重新整合,这类基因治疗可能难以应用于儿童患者。此外,相当一部分成年患者对AAV预先免疫;因此,他们由于具有中和的抗AAV抗体(Abs)而没有资格接受AAV载体给药,或者由于对AAV衣壳的细胞免疫,需要免疫抑制一段时间来维持AAV转导的肝细胞。

在I/II期研究中,基因疗法先驱Spark Therapeutics的SPK-8011用于治疗A型血友病,使得12名患者的年出血率和输血需求均下降了97%。然而,值得注意的是,Spark试验中剂量最高的2名患者(即进入III期试验的剂量)出现了免疫反应,导致他们的因子水平降至正常水平的5%以下。

和AAV一样,慢病毒(LV)也被用于基因治疗。Bluebird Bio的LentiGlobin,旨在治疗另外的血液疾病 - β地中海贫血症和严重的镰状细胞病,使用LV将人类β-珠蛋白基因的功能性版本插入患者的造血干细胞中。

LV由HIV衍生而来,它不像AAV那么流行,因此应该是更好的基因治疗递送载体选择。研究者认为,随着时间的推移,AAV疗法的疗效似乎在减弱,而这正是LV可能拥有的另一种优势。因为LVs能积极地整合到宿主细胞基因组中,并在细胞分裂时得以维持,如果不与插入突变的显著风险相关,这对于建立长期表达具有潜在优势。

CD47 - 别吃我信号

然而,意大利的研究人员注意到,在发挥治疗作用之前,LV可以被肝和脾的吞噬细胞(吞噬外来分子的白细胞)清除。

众所周知,CD47蛋白是一种抑制巨噬细胞吞噬的信号分子,信号调节蛋白α(SIRP-α)的特异性配体。

因此,圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所的科学主任Luigi Naldini和同事们假设,将CD47连接到LV可以帮助基因疗法逃离巨噬细胞的“魔爪”。

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