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Cell：癌细胞“暗渡”PD-L1 远程解除免疫系统的“武装”
2019-05-12 未知 admin
在人体免疫系统中，T细胞作为捍卫健康的重要防线，对癌细胞的识别和攻击做出重要贡献。而癌细胞为了躲避攻击，在细胞表层会产生一种起着“隐形斗篷”作用的蛋白质，即PD-L1，当PD-L1与T细胞表面的PD-1蛋白相结合后，T细胞则会将癌细胞错认为正常细胞，帮助癌细胞躲过检查，放任它在体内扩散。也正是借助这一隐形手段，癌细胞躲过了免疫系统的攻击。
免疫疗法之所以能抗癌，其原理正是通过阻断PD-L1或其受体PD-1起作用。当PD-L1和PD-1之间的相互作用被阻断时，肿瘤就会失去躲避免疫系统的能力，并且变得易受抗癌免疫攻击。
此前已有研究证明中发现，如前列腺癌肿瘤等肿瘤，在免疫疗法中对PD-L1抗体响应率低下，并产生耐药性。其原因在于，这些癌症患者的肿瘤细胞中，PD-L1蛋白水平较低或者完全缺失。
Robert Blelloch
4月4日，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的Robert Blelloch教授及其团队在《Cell》杂志上分享了最新研究成果。他们的研究显示，前列腺癌肿瘤其实大量表达了PD-L1，但癌细胞并没有将PD-L1展示在其细胞表面，而是通过被称为外泌体的分子“货船”将PD-L1偷渡出去。
这些PD-L1包装的外泌体从癌细胞中萌芽，并通过淋巴系统或者血液流动到达淋巴结，淋巴结正是免疫细胞被激活来产生抗体的重要防线。在那里，PD-L1蛋白充当分子破坏者，远程解除免疫细胞的武装，并防止它们定位肿瘤以发起抗癌攻击。
这是一项极其重要的发现。外泌体PD-L1并不是抑制肿瘤表面的免疫反应，而是在它们到达那里之前抑制免疫细胞。与癌细胞表层发现的PD-L1不同，外泌体PD-L1对现有的检查点抑制剂具有明显的抗药性，但原因仍不明晰。
领导该研究的泌尿学教授Robert Blelloch表示：之所以会想到研究外泌体，是因为观察到了一些奇怪的现象，例如，在一些耐药性肿瘤中，尽管癌细胞PD-L1蛋白水平较低，但PA-L1mRNA水平非常高，此外，PD-L1蛋白实际上在某一时刻产生，且没有被降解。
外泌体PD-L1阻碍免疫反应
为了证明外泌体PD-L1负责赋予免疫隐身性，研究人员使用了对免疫检查点抑制剂耐药的小鼠前列腺癌模型。当他们将来自这些小鼠的癌细胞移植到健康小鼠体内时，肿瘤迅速生长。
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