这条明星信号通路已催生多款重磅新药 治疗多种炎症性疾病

2019-05-12  未知 admin

昨日，被艾伯维公司寄予厚望的重磅药物Skyrizi（risankizumab）获得FDA批准上市，治疗中重度银屑病患者。这款新药被科睿唯安列为2019年最值得关注的上市新药之一，认为它可能在2023年之前成为重磅药物。

而今日，诺华发布的2019年第一季度财报上，该公司开发的可善挺（Cosentyx，通用名司库奇尤单抗，俗称“苏金单抗”）表现抢眼。这款重磅新药在今年4月获得中国国家药品监督管理局批准，治疗中重度斑块状银屑病成年患者。而这两款重磅新药的靶点都属于IL-23/IL-17信号通路，这一信号通路在多种慢性炎症性疾病的病理发生中起到了关键性作用，对这一信号通路的研究也催生了多款重磅药物的诞生。今天，药明康德微信团队将结合公开资料，向读者介绍这一信号通路和针对这一信号通路的疗法。

图片来源：参考资料[11]

慢性炎症性疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD，通常包括克罗恩病和溃疡性肠炎）、脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）和银屑病等类型。这些疾病给患者带来严重的负担并且降低他们的生活质量。然而，对这些疾病发生机制的了解不足曾经限制了有效疗法的开发。近年来，对这些疾病的遗传学研究为了解疾病发生机制提供了突破性的洞见，特别是全基因组关联研究（GWAS）研究，通过对大量慢性炎症性疾病患者的研究，发现了与这类疾病相关的基因变异。而对这些基因变异的研究让科学家们发现了IL-12和IL-23/IL-17信号通路在慢性炎症性疾病中的重要作用。

IL-12和IL-23的结构

IL-12和IL-23是异源二聚体细胞因子，它们有共同的IL-12p40亚基，IL-12由IL-12p35亚基和IL-12p40亚基结合构成，而IL-23由IL-23p19亚基与IL-12p40亚基结合构成。它们与各自受体的结合会激活JAK2和TYK2激酶，激活IL-12受体会导致STAT4转录因子的激活，而激活IL-23受体会导致STAT3和STAT4转录因子的激活。这些转录因子会激活一系列独特的基因表达。

▲IL-12和IL-23的结构和信号通路（图片来源：参考资料[9] ）

IL-12和IL-23的生物学作用

在人体中，IL-12和IL-23由组织中的“预警细胞”生成，它们包括树突状细胞和巨噬细胞。IL-12和IL-27的共同作用，会导致CD4+ 辅助T细胞（Th）分化为表达干扰素γ（IFNγ）的Th1细胞。而IL-23与其它细胞因子共同作用，能够将CD4+ Th细胞分化为Th17细胞。IL-23同时刺激Th17细胞分泌IL-17家族的细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF。除了刺激Th17细胞释放IL-17家族细胞因子以外，IL-23还能够刺激其他类型细胞释放IL-17家族细胞因子，这些细胞包括先天性淋巴细胞（ILC），不变天然杀伤T细胞（invariant Natural Killer T, iNKT）和γδ T细胞。IL-17家族的细胞因子具有促炎症的作用。