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又一实锤！紫杉醇等化药会促进癌细胞产生“邪恶”外泌体
2019-01-21 未知 admin
现在的肿瘤治疗里，化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅助化疗还是术前的新辅助化疗，都为我们战胜肿瘤出了一份力。
然而，一些化疗药物，在杀死癌细胞的同时，还会促进癌细胞的转移。比如17年的时候，George Karagiannis等发现，紫杉醇会增加肿瘤转移微环境而促进乳腺癌转移[1]。一个月后，Tsonwin Hai发现，除了帮助癌细胞逃出原发灶，紫杉醇还能直接作用在肺部，改变肺部微环境，帮助癌细胞在肺部定植[2]。
近日，洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的机制。他们研究发现，常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素，可以促进肿瘤释放外泌体，改变肺中的微环境，促进乳腺癌肺转移。相关论文发表在Nature Cell Biology上[3]。
研究人员首先验证了一下前人的结果。与之前的研究一样，紫杉醇治疗缩小了乳腺癌模型小鼠的原发肿瘤，但同时也提高了肿瘤肺转移，增大了转移瘤的尺寸。不过这次试验中，研究人员发现，紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中出现癌细胞的频率。或许紫杉醇的促转移作用还有别的机制？
研究人员把目光转向了外泌体。外泌体是细胞释放的一种脂双层小囊泡，可以携带多种信号分子。肿瘤细胞的外泌体被认为是肿瘤进展和转移中的关键信使[4]，甚至可以帮助肿瘤控制健康的组织细胞为其服务，还能携带PD-L1，远程压制人体的免疫系统。研究人员猜测，化疗促进肿瘤转移的作用，可能也和外泌体有关。
研究人员把紫杉醇治疗过的小鼠的肿瘤切了下了，在体外培养，分离出肿瘤产生的外泌体，在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响。果然，紫杉醇处理过的癌细胞产生的外泌体，明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。
紫杉醇（右）显著增加了肺中定植的肿瘤细胞（红色）
进一步的研究发现，紫杉醇诱导产生的外泌体中的一种蛋白ANXA6 是促进肿瘤转移的关键！
紫杉醇一方面促进癌细胞产生更多的外泌体，另一方面还通过提高癌细胞内钙离子水平，促进ANXA6进入外泌体。而未经紫杉醇处理的癌细胞产生的外泌体中，没有检测到ANXA6！
携带ANXA6的外泌体被血液运到肺部后，促进肺组织表达趋化因子，招来炎症型单核巨噬细胞。而这些单核巨噬细胞，正是帮助乳腺癌转移的内奸[5]。
研究人员使用的正是有“基因魔剪”之称的CRISPR/Cas9
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